9月底，我們推送了文章《一個父親的選擇：鋌而走險自制藥，還是等著孩子死去》，其中，只有高中學歷的父親徐偉自製化合物組氨酸銅，維持罹患罕見病的兒子的生命的故事，引發了網絡關注，也引來無數媒體的跟蹤報導。

這已經不是徐偉個人的故事，而是一場關乎罕見病群體的命運試煉。當悲劇降臨在一個家庭，一個父親身上，他如何追尋希望，去搏百萬分之一的機會。

罕見病的話題被這個個體的小鏡子折射放大，福斯關注徐偉家庭的具體命運，專家們關注罕見病用藥難的癥結與解決方案。

在過去很多年裏，被看見的罕見病只是冰山一角，罕見病聽上去是個遙遠的小概率名詞，卻鮮少有人走進他們的命運。究竟，罕見病群體是一種怎樣的存在？“無藥可用”困局難解的覈心是什麼？

罕見病患者的麻煩，遠比“天價藥”更麻煩

從字面上理解，“罕見病”指發病率和患病率都相對較低的一類疾病。《中國罕見病定義研究報告2021》將罕見病定義為“新生兒發病率小於1/萬、患病率小於1/萬、患病人數小於14萬的疾病”。

單一罕見病的患病率不高，但如果將全球罕見病患者總數加起來，數位卻可能驚人。這個數位超過了全部癌症與愛滋病患者的總和，與美國人口不相上下。然而，儘管罕見病患病總人數並不比腫瘤少，但相關藥物的全球研發管線，卻和腫瘤至少相差一個數量級。如果說腫瘤特藥已經步入2.0、3.0時代，罕見病藥才從1.0時代剛剛起步。

比起媒體上更常見的“天價藥”，“無藥可用”是多數罕見病患者更無奈的遭遇。據波士頓諮詢董事總經理兼全球合夥人胡奇聰博士介紹，全球7000多種罕見病中，擁有比較有效的治療手段只有5%，絕大多數罕見病沒有比較好的療效或者比較好的藥物治療。

而在中國，因為罕見病相關領域發展的滯後，“無藥可用”的情况更加嚴重。

2018年5月，國家衛健委發佈的《第一批罕見病目錄》，共收錄了121種罕見病。儘管仍有很多罕見病並未登記在册，但卻讓“罕見病”終於有了官方定義，也令之後的政策鼓勵有迹可循。

自2019年至今，以《第一批目錄》作為定義依據，我國已新增準予上市14種罕見病藥物，涉及9種罕見病適應症，掀起一股罕見病新藥上市浪潮。但即便如此，截至2021年2月26日，仍有16種罕見病的患者在我國面臨“境外有藥、境內無藥”的困境。

中科院動物研究所基因工程技術研究組組長王皓毅博士將罕見病的無藥可用概括為三種情形：一種是國外有藥，中國亟需引進，或者國內還沒有正規管道；一種是有治病機理，也有動物模型，需要往臨床試驗方面推進；還有一種，是連疾病機理和治療方法都還沒有，需要長期的研究和推進。

非常幸運的，徐偉所遇到的是第二種情况。組氨酸銅在臺灣、日本、美國作為院內製劑被使用，國外有研究可循，安全性和製備過程相對具有可操作性。

而大部分罕見病患者和家屬所遇到的情况則是最後一種情况，那便意味著——沒有特效藥。

一邊是患者深陷絕望，一邊是醫生無能為力，公眾天然覺得，罕見病藥物研發太難了，這麼多科學家和企業都束手無策。然而，從數據上來看，情况卻並非如此。

醫藥投資人郭佳博士曾在公開路演《2021年生物醫藥行業的投資邏輯》時，對比了各類藥品的臨床研發成功率。其中，罕見病在臨床I期的成功率是76%，到最後準予上市是25.3%。對比之下，成熟度最高的化學藥新藥，其臨床I期的成功率是61%，到最後準予上市是6.2%。

這是因為，相當一部分罕見病由單基因突變引發，從研發的角度來說，生物學訊號通路清晰，更容易成功。

不過，研發成功率高遠非足以獲得藥企親睞的充分條件，醫藥領域的關鍵名額是銷售峰值，如何在可見的時間裏獲得足够的市場回報。

然而罕見病卻往往面臨著：患者少，治療週期短；診療能力弱，患者覆蓋成本高；以及，保障水准低，罕見病藥物難以支付。

中國企業為什麼不願意做？

今天的中國製藥業，慢性病早已是紅海一片，藍海無限的腫瘤藥也開始走出國門，但罕見病卻剛剛開始考慮把藥引進來。

有廣闊的市場需求，卻並沒有藥企蜂擁而入，這聽上去似乎有些不合情理，然而，於藥企們而言，這卻是個理性又無奈的選擇。

在投資人看來，對一種在研藥物的評估，除了要看成功概率，還要看其研發的時間長短，以及最終退出時的收穫，而其他兩項，幾乎全是罕見病藥物的短板。

當人們談起罕見病，難題並不在於患者的多與少，而是未被診出，難以觸達，嚴重缺乏流行病學數據，從藥企到醫院，大家都在問：患者在哪兒？

找不到患者，意味著無從量測罕見病的“坑”，前端的新藥臨床試驗入組難以招募患者，後端的使用環節難以找到買單用戶。

即使拋卻了尋找患者的麻煩，很多企業還會擔心藥物進入中國後遭遇仿製。

“中國的專利保護不值錢。”在最近的一場醫藥行業會議上，一比特生物藥初創公司的創始人談到：打藥品專利的官司，最多能贏回50萬元，連相關部委都勸他，與其花時間精力打官司，企業還不如投入精力生產新藥。

而對於徐偉故事中的自製化合物組氨酸銅，琅鈺集團副總裁李楊陽分析：“組氨酸銅是一個很老的分子，已經沒有專利保護。我們作為第一個去做藥的人是不受任何法律的保護的，因為只要我們做了出來，馬上國內可能就有十幾家廠商以非常低的成本跟著仿製了。”

也不是說罕見病患者少就無人問津。容易仿製的藥物擔心專利保護的力度，而對於生物製劑類罕見病用藥則往往因為工藝過於複雜而罕少有人涉及。李楊陽提到，年治療費用百萬元以上的戈謝病、龐貝病，跨國藥企的酶療法產品已經上市了十幾年，但至今還沒有國產的出來，一方面是患者少，不會有那麼多企業效仿，另一方面是因為生物藥是有門檻的，生產工藝各方面都不容易模仿。

而另一方面，即使罕見病的藥物做出來了，定價往往卻成了難題。如果不定高價，很難收回前期的投入成本，也難以佔據未來市場的機會成本；如果定了高價，又難免出現此前SMA“70萬元一針”“55萬元一針”的爭議，被指責是黑心企業、天價藥。

甚至，即使對於像組氨酸銅這類研發和生產相對簡單的化藥，雖然前期成本低，但是病人太少了，所需藥物的量也不多，然而，要達到GMP標準，原料、儀器設備、衛生標準等卻絲毫不能含糊，相應的成本，攤到每個人頭上也不是一筆小數位，而如若照此定價，卻往往會引起詬病，明明自己在家做很便宜的藥，為什麼到了製藥公司就要翻多少倍？

專利問題擺在眼前，只能著眼於市場回報，又遇到了定價難題……多重困難將天生市場失靈的中國罕見病藥市場打了一個死結，罕見病藥幾乎進入了一個走不出的死胡同。

面對“無藥”，罕見病路在何方

在要不要做罕見病藥物研發這個問題上，琅鈺集團CEO向宇打了個比喻，1980年代，麥肯錫曾接受過一個項目諮詢，問要不要做行动电话或者手機，麥肯錫分析以後得出結論，不要做手機，這玩意沒前途。結果到了今天，答案可想而知。

當我們站在更高更廣的歷史維度裏俯瞰醫療健康行業，中國今天的醫藥創新，甚至患者參與推動藥物研發的經歷，很多時候都能在美國的昨天裏找到痕迹。

電影《我不是藥神》熱映之前，愛滋病患者羅恩地下買賣特效藥的故事被拍成電影《達拉斯買家俱樂部》；而就在徐偉的故事被公眾所知之前，美國已經有了《羅倫佐的油》（1993）和《良醫妙藥》（2010）等不止一個罕見病患者家屬參與和促進藥物研發的故事改編成電影上映。

過去，跨國藥企巨頭們在全球都有一定的罕見病藥物，只是他們很少考慮到中國市場，主要擔心兩個問題：第一，中國患者和政府的支付力不行，產品進來之後賣不出去；第二，中國不重視智慧財產權保護，進入市場後很快被仿製。

出於這些可以理解的原因，處於模仿式創新階段的本土藥企，全部焦點都在最熱門的腫瘤和慢性病領域，很少有人會留意汪洋裏的罕見病孤島。

好消息是，最近三年，這些曾讓藥企猶豫不決的政策壁壘，正在逐一被擊破。

前端有國家藥監局出臺的一系列罕見病利好政策，包括優化審評審批、臨床試驗數據和知識產品保護，特別是中國加入ICH後，各類標準已經與國際接軌。

在後端的支付環節，歷年醫保談判都有罕見病藥物納入醫保目錄，地方也都在積極探索不同的罕見病保障模式。甚至，令醫藥行業聞風色變的帶量採購，也並未波及罕見病領域。

從藥物研發，到醫保支付，再到投資熱潮，每個環節都對罕見病亮起了綠燈，也讓從業者看到罕見病“死胡同”的盡頭隱現的亮光。隨著政策對罕見病的不斷利好，臨床需求遠未被滿足的罕見病，進入從業者和投資人的視野幾乎是板上釘釘的事。

（本文部分行業觀點來自蔻德罕見病中心2021年9月舉辦的第十届罕見病高峰論壇、及10月5日就徐偉事件組織的網絡研討會。）

陳鑫｜撰稿

李珊珊｜責編

本文首發於微信公眾號“八點健聞”（ID:HealthInsight）

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