撰文：朱哼哼

編審：王哈哈

排版：李雪薇

我們都知道，人類一生中1/3的時間都在睡眠中度過。同樣，其它具有神經系統的生物，無論是高等動物還是低等動物，甚至水母、蠕蟲等無脊柱動物也都需要睡眠。

然而，無論是人類還是其它生物，睡眠狀態下感知危險和做出反應的能力幾乎為零。那麼，他們為什麼還要睡眠？睡眠又是如何觸發的呢？

近日，來自以色列巴伊蘭大學生命科學院多學科腦研究中心Lior Appelbaum教授帶領的研究團隊，在斑馬魚以及哺乳動物中證實，在清醒狀態下，哺乳動物大腦神經會不斷積累DNA損傷，並招募PARP1蛋白進入神經元準備進行修復，當損傷積累到一定程度後，PARP1蛋白就會發出訊號，讓大腦進入睡眠狀態，並募集DNA損傷修復蛋白進行修復。

對此，Appelbaum教授表示，“我們的研究結果表明，PARP1通路能够向大腦發出訊號，誘導睡眠並進行DNA修復，調節神經元DNA損傷與修復的平衡。這一發現可以解釋睡眠障礙、衰老和神經退行性疾病之間的聯系，為未來開發睡眠障礙相關藥物奠定了基礎。”

相關研究以“Parp1 promotes sleep，which enhances DNA repair in neurons”為題，發表在近期的Molecular Cell雜誌上。

我們為什麼需要睡眠？

雖然睡眠往往會展現出生物最脆弱的一面，但所有具有神經系統的生物卻都需要睡眠，不過不同生物所需要的睡眠時間不同。例如，四處漫遊的野生大象每天只需要2個小時的睡眠，人類每天需要7-8個小時的睡眠，貓頭鷹每天需要大約17個小時的睡眠。

此前的研究表明，睡眠對於人體各個器官的正常運轉也至關重要。

例如，人的記憶完全是在睡眠過程中形成和鞏固的，當人類睡著時，大腦在重播、分析、儲存一天的事務，並留下記憶痕迹。同時，睡眠狀態下大腦的神經變化程度是清醒狀態下的2倍，一些神經路徑的訊號增强並形成細胞間的新連接，另一些路徑的訊號變弱並失去連接，使得大腦內的記憶遠比持續工作狀態下清晰得多。

同樣地，皮膚的新陳代謝在睡眠狀態下最為旺盛。因為當人類睡著時，肌肉、內臟器官等的消耗都减少，其血管處於相對平靜狀態，而皮膚血管則完全開放，血液可充分到達皮膚，為其提供營養，進行自身修復和細胞更新，起到延緩皮膚衰老的作用。如果錯過了“睡眠”這個孕育美麗的最佳時機，皮膚則容易變得乾澀、粗糙、晦暗、多皺，尤其眼睛附近容易出現黑眼圈。

此外，睡眠狀態下，規律分泌的各種激素積極發揮著作用。以生長激素為例，當人類進入深睡狀態1小時後，其分泌進入高峰，是白天的3倍多。該激素除了促進生長，還能加速體內脂肪燃燒。相反，若睡眠不足，內分泌紊亂，激素分泌喪失規律，不僅情緒變得容易激動，還會誘發一系列的疾病。

我們如何感知疲倦並進入睡眠呢？

此前，人們對於哺乳動物睡眠行為進行了一系列的研究，發現人類以及其他哺乳動物的入睡時間、睡眠持續時間以及睡眠品質主要由生物鐘和睡眠壓力來調節。其中睡眠時間的長短主要與睡眠壓力有關，也就是說，我們處於清醒狀態的時間越長，大腦積累的損傷就越多，也就需要更長的休息時間來修復。

然而，到目前為止，人們對於哺乳動物的大腦如何感知疲勞並驅動睡眠過程發生的機制仍舊不清楚，僅提出了一系列的假設，例如有毒代謝物的積累、神經細胞對能量和大分子物質的需求新增、突觸數量、神經損傷修復、細胞應激等等。

此外，研究還表明，哺乳動物在清醒狀態下的神經元活動會誘導神經元DNA雙鏈斷裂，同時神經元中DNA的損傷修復會比正常分裂細胞慢，從而導致損傷持續積累。而睡眠狀態會降低DNA損傷水准。

囙此，研究人員猜測DNA損傷的積累到一定閾值或許是觸發哺乳動物睡眠的“驅動因素”。為了驗證這一猜測，Appelbaum教授帶領的研究團隊首先對斑馬魚進行研究，通過輻射、藥理學以及光遺傳學手段在斑馬魚中誘導神經元DNA損傷。之所以選擇斑馬魚，是因為斑馬魚具有透明的、睡眠模式與人類相似的、簡單的大腦，方便進行研究。

結果發現，隨著DNA損傷的新增，斑馬魚對於睡眠的需求也新增了。同時，研究人員還發現，一旦DNA損傷積累超過最大閾值時，斑馬魚就會進入睡眠狀態，隨後神經元DNA損傷就會减少。

同時，研究人員也發現，斑馬魚至少需要6個小時的睡眠來修復DNA損傷，如果睡眠時間不足，DNA損傷就無法被充分修復，斑馬魚白天也會繼續睡覺。

既然，DNA損傷的積累是驅動大腦睡眠的關鍵因素，那麼它又是如何驅動大腦進入睡眠狀態並進行DNA損傷修復的呢？

蛋白質PARP1是DNA損傷修復中一種非常重要的物質，可以標記細胞中DNA損傷的位點並招募相關DNA損傷修復蛋白前來修復受損位點。

隨後，在斑馬魚體內研究人員證實，通過遺傳或藥理學手段新增PARP1表達可以促進斑馬魚睡眠，並增强睡眠依耐性DNA損傷的修復。相反，抑制PARP1蛋白活性，不僅會封锁DNA損傷修復，即使當斑馬魚神經元DNA損傷超過閾值，斑馬魚也不會意識到疲倦進入睡眠狀態。也就是說，PARP1蛋白是大腦感知DNA損傷並驅動睡眠的關鍵因素。

此外，研究人員還同時在小鼠體內通過腦電圖測試了PARP1在睡眠調節中的作用。結果發現，與斑馬魚一樣，PARP1活性抑制同樣會降低小鼠睡眠時間和睡眠品質，進一步證實了PARP1對睡眠的驅動作用。

最後，通過3D延時成像，Appelbaum教授證實，在睡眠期間，PARP1蛋白可以增强染色體動力學，促進DNA損傷修復。而在清醒狀態下，這一過程無法實現。

總的來說，這一最新發現詳細描述了細胞水准觸發睡眠的機制，為研究睡眠障礙、衰老和神經退行性疾病之間的因果關係奠定了基礎。

有趣的是，PARP1抑制劑如奧拉帕利等，早已在全球各地被準予用於卵巢癌等腫瘤疾病的治療，而在臨床應用過程中，這些藥物最常見的不良反應就包括睡眠不足造成的慢性疲勞。這或許也從側面證實了PARP1蛋白在睡眠中的“驅動”作用。

參考資料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276521009333？via%3Dihub=#sec3

https://www.sciencedaily.com/releases/2021/11/211118203657.htm