文/淩馨

編/王小

“每次有病友走，就有一種無力感，恨不得自己掏錢去做科研。”淋巴管肌瘤病（LAM）患者隆琳所在的病友群裏，每隔一段時間就會聽到有人“不行了”，最近去世的那一位才剛剛30歲出頭。

隆琳的身體其實也不咋樣，雖然看似生活還算正常，醫學名額卻顯示，她是一名重症患者。“我其實認真考慮過肺移植”，隆琳患的LAM，是一種國內登記在册患者不足千人的罕見病，最致命的症狀是氣胸和胸腔積液，通俗地理解就是，患者可能會喘不上氣甚至憋死。

2007年，當時25歲的隆琳因為一次感冒沒好而病情暴發，幾乎到了“最後時刻”。一款原本用於腎移植後抗排异的藥物救了她。自行服用雷帕黴素不到一周，原本呼吸困難連平躺都做不到的人，可以摘掉氧氣管自己下床去衛生間了。

在LAM患者中，隆琳算是幸運兒，因為雷帕黴素並非對所有人都有效。就算有效，服用這款藥，病情仍一路發展，有人如今輸著氧還吃飯都喘，整個人的皮膚被憋到發黑。“在我們這裡，雷帕黴素是70%-75%的有效率。但用了一段時間後也會出現耐藥性。”華南區LAM專病門診負責人、廣州醫科大學附屬第一醫院呼吸內科副主任醫師劉傑告訴《財經·大健康》。

在全球約7000種罕見病中，LAM患者是僅有的10%有藥物可以控制病情的。可惜的是，“這款藥更像一種‘穩定劑’，基本就是控制、維持”。劉傑介紹，國內罕見病幾乎都是這樣，沒有能治癒病人的特效藥。

隆琳和病友們期待一種更好的藥。他們隨時關注國內外的最新藥物研發進展，不過，已有至少十年沒再看到令人驚喜的研究成果發佈。

無藥可醫，這是幾乎所有罕見病患者面臨的困境。

錢是最大的問題。罕見病意味著就算研發出真正的特效藥，也沒有那麼多患者為此買單。在中國第一批罕見病目錄中，血友病是中國患者基數最大的罕見病之一，據智研諮詢統計，約有患者14萬人，但也僅為白血病的3.5%。

“企業家希望投入後有產出、有回報，這個時間週期還不要太長。而藥物的研發最終能不能成功是個問號。”一比特曾就罕見病藥物研發與藥企接洽的人士對《財經·大健康》說。

患者籌資“自救”

京東副總裁蔡磊一直在努力遊說企業投入罕見病研究。他自己投入上千萬元後，終於建起一個數億元規模的基金，推動漸凍症的六七條藥物管線的研發。

這個基於名人效應的案例不可複製。蔡磊曾向《南風窗》透露，2019年確診漸凍症（肌萎縮側索硬化）後，到2021年中為止，他拜訪過將近100家投資機構，98%以失敗告終。

更多人想到的是“眾籌”。神經纖維瘤病（NF）患者組織深圳市泡泡家園關愛中心（下稱“泡泡家園”）已經為各類不同的研究專案眾籌了將近300萬元，其中100多萬元投入北京一家科研機構的免疫療法研究，此外還有基因編輯等相關項目。

這100多萬元，來自病友群體中的大約100人，多數捐款額在5000元-20000元之間，最多的人捐了10萬元。“孩子的家長這部分人群是最願意支持的，患者本人也有。”泡泡家園中心主任王芳強調，神經纖維瘤病不僅會造成患者毀容，還會引發多種病痛甚至致殘，但又沒有任何特效藥可用，這讓大家的求藥意願更加迫切。

捐了錢，患者和家屬們對研究的進展由非常關注變成極為關注。“不可能每天都有新消息，大致三四個月，或半年會有一次迴響，公佈研究進展時也會請參與研究的老師來給大家講解。”王芳說。

詢問是一種無形的壓力。雖然再三對捐贈者解釋藥物研發的風險，王芳也不免擔心，萬一項目不能成功落地，她和組織者將很難面對病友們。

基於這個原因，南京醫科大學教授薛斌選擇拒絕接受患者資助。“我更希望由一個組織運作經費，這樣可以避免出現問題，比如法律上的風險。”薛斌對《財經·大健康》說。

薛斌已經發現了兩款藥物可用於LAM治療，雖然50萬元就能啟動相關實驗室研究，但受制於經費和疫情，至今還沒有實質性進展。患者對藥物研發的成功率總是期待很高。王芳對前述神經纖維瘤病免疫療法的成功率預期是85%，這與通常一款藥物研發“九死一生”的普遍觀點天差地別。

另一個問題是，罕見病致死、致殘率高，治療費用大，且有80%為遺傳性疾病，患者往往家境不寬裕。2019年開展的“重慶市罕見病的醫保策略研究”，對13名患者進行隨機抽樣訪談，發現家庭年收入最高的為20萬元，六成患者的自付費用超過年收入一半。面對這樣的患者，薛斌覺得“不忍心”。

更大的問題是，百萬級的經費規模只够用作基礎研究，如果新藥研發真正進入臨床階段，動輒數億元的支出，若再依靠患者組織，連王芳也認為“不太理智”。下一步要怎麼走，她暫時沒有很詳細的計畫，只是希望資助的科研專案能有較好的進展，“遇到什麼樣的問題再去解决”。

沒有診斷就沒有患者和數據

在劉傑這樣的臨床一線研究者看來，要開展罕見病研究，人、錢和場地三者缺一不可。

LAM雖在全國有多個專病門診，很多都是“掛牌”，並無專用場地。登記在册的病人僅800餘名，招募臨床受試者都是個問題。神經纖維瘤病患者組織彙集到的病友算多的，至少有1萬人在關注此病的研究進展，但正式登記的患者資訊僅3000人。

“這個群體比較特殊，很多患者容貌受到很大傷害，所以大部分人不願意面對公眾。”王芳對神經纖維瘤病患者群體的描述也適用於漸凍症、LAM等不少罕見病，有人四肢不協調，有人長年被乳糜胸等不願啟齒的症狀困擾，接受患病事實就要付出很大的勇氣。

劉傑在2019年發表了有關中國LAM患者的第一項大樣本基因組學研究，取到活檢樣本70多例，這已是國際上關於此病最大的基因圖譜。據他所知，此前歐美的研究中幾乎沒有超過30例樣本的。

患者數據是對疾病開展針對性研究的基礎，多數罕見病發病機制難以明確，正是受制於對致病基因瞭解不足。從這樣的研究出發，才有可能找到根治疾病的路徑，這也是王芳等人願意為相關基礎研究眾籌的理由。

實際上，在向病友募資前，泡泡家園首先為前述神經纖維瘤免疫療法項目募集的，是患者此前接受手術時取出的腫瘤標本。科研機構用這些標本檢測證實了新療法用於神經纖維瘤病的可行性，雙方才决定啟動相關研究。

曾在美國跟隨導師主攻LAM研究方向的薛斌向《財經·大健康》介紹，基於對發病機制的研究，他在國內牽頭的課題發現了一款可用於該病的新藥，“這個藥物可以誘導癌細胞死亡，不僅能够緩解症狀，副作用也小”。

薛斌寄望於把這款“老藥新用”出售給藥企，因為它的原研藥專利保護期已過，只要藥企有意願，即可將LAM作為全新適應症申報。前提是，藥企願意拿出約100萬元先啟動臨床一期安全性和基本療效評估。

薛斌接觸了幾家藥企，還沒有哪家表現出很强的意願。他慨歎，“如果是抗癌藥早就賣出去了。”

藥企的邏輯是，病人少，意味著藥品市場空間有限，經濟回報不足。在受訪過程中，病人和研究者都會強調中國的罕見病人絕對數量並不少，只是絕大多數患者尚未被發現。

華中科技大學等機构共同發佈的《2018中國罕見病調研報告》稱，約有66%的病友都被誤診，超過四分之三的患者要看四五家醫院門診才能確診，一半人要耗上一年時間甚至更久。以LAM為例，雖然登記患者數不足千人，但劉傑估計，全國至少一萬人患有此病。

中國在2018年已經發佈《第一批罕見病目錄》，也在不斷開展相關科普。不過，在一比特知情人士看來，不少忙碌的醫生不願參加罕見病相關培訓，因為一年可能也就碰到一兩個病人，花這個時間可以去做癌症等患者和經費更多的病種，“個別專病門診掛牌後，至今確診的病人數是零”。

劉傑和薛斌都把自己從事罕見病工作的原因歸結為“情懷”。前者所有的週末和下班後的時間都用在了LAM上，後者則從自己的研究經費中摳了一點出來用作罕見病研究，他回憶，“剛開始我的師長都不同意，說‘你做這個幹什麼？不如拿這20萬去做其他研究’。”

期盼新的激勵機制

讓更多的人支持罕見病研究，這不僅是“情懷”的事，甚至可能不僅是錢的事。

隆琳有點羡慕美國的LAM基金會，幾乎所有美國的相關研究都由這一平臺支持。它起源於一比特患者家屬，但並非鬆散型患者組織，而是一個正式的基金會，有自己的場地和專門的工作人員，可以給醫生、科學家提供資金、聘請科研助理等，還獲得了美國呼吸罕見病聯盟的長期支持。2000年，哈佛大學一比特從事基礎科研的教授在這一平臺資助下發現了LAM的發病機制，美國食品和藥品監督管理局（FDA）準予雷帕黴素用於治療LAM正是得益於此。

這同時也是一個學術合作的平臺，患者數據、基礎科研、臨床診療可以彼此匹配形成閉環。“如果沒有平臺，你對資訊的瞭解是非常有限的。比如說臨床醫生想找蛋白組學或免疫的專家，但自己可能只知道一兩個人。”劉傑分析。

中國的LAM病患者試圖建立一個這樣的基金會，但很難像美國那樣運作。如今，醫生和科學家試圖自行打造學術溝通平臺，通過組織跨學科的會議加强彼此聯系。

然而，要招募更多研究者加入，還需要更好的激勵機制。

華中農業大學文法學院副教授萬志前等人指出，中國沒有專門的孤兒藥（罕見病用藥）創新扶持基金，相關財政資助主要來自國家自然科學基金委員會。其2008年-2013年資助孤兒藥研究專案72項，經費總額2700萬元。同期，美國獲批孤兒藥項目9775項，研究經費41.2億美元。

作為推動藥物研發上市的最終主體，企業對罕見病市場缺乏積極性。北京諾華製藥有限公司研發部與國家藥監局科技和國際合作司兩位工作人員共同發表在《醫學與哲學》2021年2月刊的一篇論文中稱，當前環境下，企業若專門從事此類藥物研發將難以盈利。

該文提出，衛健部門推出罕見病目錄、藥監部門推出優先評審等做法，令罕見病問題的解决有了長足進步。但是現時罕見病產品多為進口產品且價格昂貴，即使在經歷為數不易的注册之路得到注册準予，往往也因價格昂貴無法使患者真正可及。

雷帕黴素或許正是如此。隆琳所在的患者組織曾試圖推動其對LAM的適應症在中國注册，如今五六年過去，此事仍在推進之中，患者需要簽署《知情同意書》方能獲准超適應症用藥。雖然每人每月可能要為此花上3000元左右，然而年銷售額僅數百萬元很難真正打動藥企。

為鼓勵藥企從事罕見病藥物研發，歐美和日本對孤兒藥的研究經費會給予臨床試驗50%或公司稅10%等不同比例的稅收減免。同時，對成功開發出孤兒藥的企業，美國FDA還會授予優先審評券，企業可將其用於申請縮短其他藥品的審評週期。部分國家還會給予罕見病用藥一定期限的市場獨佔權。

國內的罕見病關注者試圖呼籲政府首長部門借鑒上述政策，並進一步推動更多罕見病用藥納入醫保。還有，浙江、深圳等部分地區已推出了普惠型補充保險，通過罕見病專項基金或商保形式，在探索新的支付方式。