“花120萬元打一針，能清零癌細胞！”近日，腫瘤治療領域傳來的重磅消息，讓許多人震驚。

被腫瘤患者和家屬們口口相傳的“抗癌神藥”，正是近年來全球腫瘤治療研究的熱點之一——自體CAR-T細胞（嵌合抗原受體修飾T細胞）治療的一款產品阿基侖賽注射液。

今年以來，和自體CAR-T細胞治療（以下簡稱CAR-T治療）有關的好消息接踵而至：

57歲難治性彌漫大B細胞淋巴瘤患者在江蘇接受靶向CD19抗原的阿基侖賽注射液治療後，病情接近“完全緩解”；

骨髓移植失敗後的復發白血病患者，在廣東採用另一款靶向CD19的CAR-T治療產品後，病情“穩”了；

國家食藥監局先後準予將阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液用於二線或以上全身治療後的成人復發、難治性大B細胞淋巴瘤，並將阿基侖賽注射液納入復發或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤的突破性治療藥物程式；

具有特定靶點的晚期胃癌患者採用一款國產CAR-T治療產品CT041，總的客觀緩解率達到57.1%……

廣州日報記者綜合各方資訊獲悉，目前國內除阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液獲批上市之外，還有近40種不同靶點的CAR-T療法正在進行研發。

CAR-T治療是不是真的那麼神？“身價”為什麼那麼貴？能治哪些癌症？有沒有毒副作用？會進醫保嗎？

連日來，廣州日報·新花城記者走訪有關腫瘤專家，探究“抗癌神藥”背後的真相。

（圖/視覺中國，圖文無關）

是真的！骨髓移植失敗，復發白血病患者靠它“穩”了！

“感謝治療讓我的妻子獲得新生！”一比特患者家屬自述了妻子治療情况：2015年5月查出白血病，年底進行造血幹細胞移植（俗稱“骨髓移植”），2016年8月病情復發，2016年10月在廣東省人民醫院血液科參加了CD19-CAR-T治療CD19復發難治性急性白血病臨床研究（注：所用藥品並非阿基侖賽注射液），治療後至今很穩定。這名家屬認為，這是相信科學的成果。

廣東省人民醫院（以下簡稱“省醫”）是國內較早開展CAR-T療法臨床研究的醫療機構之一，自2015年啟動CAR-T的基礎與臨床轉化研究，2016年開展新型第三代CAR-T細胞（CAR-T2）治療復發/難治性CD19急性白血病的I期臨床試驗。

省醫血液內科學科帶頭人杜欣、行政主任翁建宇以及負責CAR-T研發的行政副主任賴沛龍向廣州日報記者介紹了該臨床研究入組患者的情况。時隔多年，專家們對患者的性格特徵、疾病情况、治療經過、治療反應等仍清晰如昨，如數家珍，娓娓道來。

杜欣指出，近十年來，血液腫瘤治療方法進展快速，湧現出各種靶向藥、抗體藥物，然而國際權威機构發佈血液腫瘤發病率和致死率沒有發生顯著的變化，仍居所有腫瘤的前十名。我國白血病發病率約為3/10萬-4/10萬人，淋巴瘤發病率約為6.68/10萬人，多發性骨髓瘤約為2/10萬-3/10萬人。

杜欣表示，儘管現時化療、造血幹細胞移植等治療手段效果顯著，但仍有約15%兒童和50%成人患者會面臨耐藥或復發的威脅，此類患者的治療效果極差，現時尚缺乏公認有效的治療方法，CAR-T等新治療手段為這部分患者帶來了新希望。

CAR-T猶如自帶導航定位裝置的抗癌“裝甲車”

在血液腫瘤專家看來，CAR-T不是一種通常意義上的藥，是一種“個性化定制的藥物”，更準確應稱為“嵌合抗原受體T細胞療法”。

“從這個療法的名稱上就可以看出來，它包括兩個部分，CAR和T。T細胞是我們體內免疫細胞中的‘一員大將’，可以識別、殺傷並清除體內的異變細胞，而CAR其實就是‘導航系統’。”南方醫科大學珠江醫院血液科專家塗三芳教授指出。

癌細胞在我們體內非常善於偽裝，經過偽裝的癌細胞很多時候無法被T細胞準確識別，所以需要有導航系統來精准定位癌細胞，讓其無所遁形。改造細胞回輸後，這些細胞一旦遇見表達對應抗原的腫瘤細胞，便會被啟動並再擴增，發揮其極大的特异殺傷力，殺死癌細胞。CAR-T細胞療法如何進行？許多人對此充滿好奇。

杜欣介紹，CAR-T細胞療法具體的做法為：採集外周血的白細胞，在體外分離出T淋巴細胞，應用基因技術對T細胞進行改造，裝載上能識別腫瘤細胞特异性抗原的單鏈抗體基因和增强T細胞的活化功能的基因，最後將製備好的T細胞（CAR-T）後回輸給患者，從而發揮特异性識別並殺傷腫瘤細胞的作用。

翁建宇對此打了一個通俗的比喻：CAR-T細胞，猶如帶導航定位裝置且威力强大的“裝甲車”，一旦與表達特定抗原的腫瘤細胞遭遇，這輛CAR-T“裝甲車”猶如帶著“金睛火眼”的“齊天大聖”，與“妖怪”（腫瘤細胞）一碰面，馬上一變百，甚至變千，成對數級的擴增，對殺傷腫瘤細胞的作用陡昇，發揮精准、定向、强力摧毀腫瘤細胞的效果。

南方醫科大學珠江醫院（以下簡稱“珠江醫院”）也是我國最早開始CAR-T療法臨床研究的醫療機構之一。作為“華南CAR-T細胞治療聯盟”的“盟主”組織，珠江醫院已開展五項CAR-T細胞臨床研究中，病種涵蓋急性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤等多種血液病，積累了過百的病例。珠江醫院血液科主任李玉華評估說，CAR-T細胞治療可算是“本世紀最具劃時代意義的一項醫療新技術。”

據透露，現時在珠江醫院血液科，除了參與CD19 CAR-T臨床研究的患者之外，還有兩例B細胞淋巴瘤患者選擇了已獲批上市的藥品接受治療，現時仍在等待細胞回輸，這也將是廣東的首批使用這一“抗癌神藥”的患者。

抗癌神藥”貴在哪兒？

“一對一”“個性化”定制

“太貴了吧？”人們發出的感歎，源自一份初審藥品名單顯示的價格：CAR-T阿基侖賽注射液“120萬元／袋（68毫升）”。

據專家介紹，現時全球獲批的所有CAR-T藥物定價都非常高昂，國外產品定價在37.3萬美元和47.5萬美元之間，折合人民幣為241.11萬元至307.05萬元之間；日本的售價是200萬人民幣。

多位受訪專家指出，CAR-T細胞療法的貴，除了與其他新藥研發一樣需要投入巨大的成本外，還在於其生產過程極其複雜。

賴沛龍指出，現時CAR-T細胞療法的價格昂貴，除了新藥研發成本外，CAR-T療法需要經過白細胞採集、T細胞分選、培養、啟動、轉導、擴增、收穫及產品檢測等複雜流程，遵循一系列嚴格的生產、儲存、運輸、回輸等規範操作標準；而且每例患者的CAR-T細胞均為“一對一”的“個體化”定制，可能導致生產成本高昂的主要因素。

臨床試驗藥品不向受試者（病人）收費。據省醫截止到2019年1月的初步統計：入組18例患者，CD19-CAR-T治療復發難治性白細胞的完全緩解率為83.3%，中比特緩解持續約6個月。

據媒體報導，一比特淋巴瘤患者6月30日在上海接受淋巴細胞採集，8月2日回輸CAR-T細胞，8月26日經PET-CT影像學檢查顯示該患者達到醫學上的完全緩解。

與該患者的治療醫師、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液內科副主任許彭鵬一樣，省醫血液科專家翁建宇、杜欣認為“癌細胞清零”是限定在某種特定的檢測科技的狀態下。但實事求事地說，CAR-T療法的突破，確實預示著血液腫瘤治療模式的變革，為經傳統治療療效欠佳，走投無路的患者帶來了新的希望。“尤其在復發難治性B系淋巴細胞腫瘤、多發性骨髓瘤的治療上有著重大的突破，被認為是具有廣泛前景的腫瘤治療管道之一。”翁建宇說。

（圖/視覺中國，圖文無關）

“120萬”值得嗎？

一種觀點：“有些受益不能用金錢來衡量”

120萬一針的抗癌藥，到底值不值？對於這個“天問”，李玉華直言：有些受益是不能用金錢來衡量的。

這個感受同樣來自患者。44歲的彌漫大B細胞淋巴瘤患者阿天（化名）是一名戶外攝影師，2018年7月在珠江醫院加入CAR-T臨床試驗。在接受治療後無病生存的第4個年頭，他在一次病友分享會上感歎說：“當一個人驟然面對生死抉擇，本能地會想要不惜一切代價去抓住那一線生的希望，想盡辦法延長生到死的這段路。能够‘重生’，再活一遍，這件事情不能談錢。”

珠江醫院血液科針對靶點CD19的CAR-T治療復發難治急性B淋巴細胞白血病完全緩解率超過80%，復發難治B細胞淋巴瘤完全緩解率超過40%。李玉華表示，這些研究數據與國際上幾大中心公佈的相應數據基本一致。

“現時而言，這項科技確實是挽救性治療的最佳方案。但如果能够更早地使用CAR-T治療，比如提前到二線甚至“一線半”，效果一定會更好。”李玉華說，基於這項療法的原理，需要選取自體的T細胞進行“改造”，前期治療中標準化療對人體免疫系統的“無差別殺傷”，在後期難免會帶來負面影響。而在這個漫長的治療過程中，花費同樣不菲。囙此，針對高危的B細胞腫瘤，未來有望將CD19-CART細胞治療放在二線甚至一線治療使用。

前景：CAR-T治療是人類攻克腫瘤的新希望嗎？

對於近期CAR-T療法頻頻傳出的好消息，不少人抱有極大的期望，乃至認為“這讓人類看到了打敗腫瘤的最新希望”。但這條路到底還有多遠？

在血液惡性腫瘤領域，希望和挑戰並存。

多位受訪的血液腫瘤專家都認為，隨著科技的推廣應用和接受度、認知度的提高，未來必定會有更多的突破，只不過談“攻克腫瘤”還是有點早了。

杜欣指出，CAR-T細胞療法，現時比較成熟的主要集中在復發難治性B淋巴細胞腫瘤、多發性骨髓瘤的治療上獲得成功，但對於急性髓系白血病、T淋巴細胞腫瘤等血液惡性腫瘤尙需要進一步研究和攻克。

事實上，目前國內上市的CAR-T產品，有明確的適應證，是既往接受二線及以上系統性治療後復發或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。

也就是說，這是給手術、放療、化療和骨髓移植等傳統治療手段療效欠佳的淋巴瘤患者帶來新的治療出路。

“CAR-T療法，它仍有很多瓶頸需要去克服。”，翁建宇指出，並非所有接受CAR-T療法的患者都能徹底實現癌症治癒，仍有較大部分患者面臨治療緩解後的再次復發風險，她強調，臨床上，對於CAR-T治療後患者的分層管理及後續橋接、維持治療的選擇，顯得尤為重要。

針對CAR-T治療後復發瓶頸問題，李玉華的研究團隊提出了CAR-T聯合腫瘤疫苗、多靶點CAR-T序貫治療、CAR-T後維持治療等策略，以提高CAR-T細胞療效。現時，他們有多項正在進行的臨床研究目標便是突破復發、靶點單一等瓶頸。

珠江醫院血液科專家塗三芳教授介紹說，從原理上講，CAR-T治療是可以用於所有具有明確靶點的腫瘤進行免疫治療，但實際上現時已獲批上市的產品適用的靶點還是比較有限的。

現時國際上公認治療效果最好的就是兩個靶點，一個是CD19靶點治療B細胞疾病，包括B細胞急性淋巴細胞白血病、B細胞非霍奇金性淋巴瘤，其中白血病可以達到90%以上的完全緩解，非霍奇金性淋巴瘤也可以達到50%以上的療效。

另外一個靶點BCMA的CAR-T治療，對於多發性骨髓瘤的有效緩解率可以達到到50%-80%甚至以上。至於其他類型的白血病乃至實體腫瘤的CAR-T治療，現時還處於前期的研發階段。

另外，也不是所有病人都適用於這項療法，除了需要找到符合資質的細胞製備機构，還取決於病人本身的身體條件，比如體內是否能够提供到足够量和足够質量的T細胞等等。

“CAR-T細胞療法從早期基礎研發到臨床應用歷經了20多年的歷史，從2011年臨床研究初步顯示有效到2017年國外首個CAR-T細胞產品獲批上市，和以往的新技術相比，它的發展速度是非常快的，可是說提供了一種新的方向，是一個新的開端，但也面臨著很多問題需要解决，我們不能放大它的作用。”塗三芳說，“前景無限，但路還很長”。

CAR-T細胞療法的毒副作用“較多且較兇險”

專家強調，CAR-T療法給無數患者帶來希望，但它並非神藥，除了適應症需要嚴格把控外，還要對毒副作用保持警惕。

CAR-T細胞療法的毒副作用較多且比較兇險，主要包括細胞因數釋放綜合征、神經毒性、腫瘤溶解綜合征等。比如，腫塊很大的患者，容易引發腫瘤溶解綜合征；腫瘤病灶在腦部，治療風險也很大。

囙此這對於細胞免疫治療團隊要求非常高，以使CAR-T療法得以安全實施。翁建宇介紹，開展CAR-T細胞療法的團隊，應該接受過專業培訓並且具有細胞治療或造血幹細胞移植方面的臨床經驗，建立CAR-T患者風險防控管理與臨床規範，成立包括血液科、神經內科、心內科、ICU等在內多學科診療團隊。

此外，CAR-T細胞療法，如何精准篩選出哪些患者有效？如何能保持長期治療效果，達到真正徹底治癒？如何更好地防範副作用等等，未來還需要更多的研究和探索。

面對實體瘤“步履緩慢”？

新靶點的發現或可提升療效

與在淋巴瘤、白血病等血液腫瘤領域“高歌猛進”相比，CAR-T療法在占全球腫瘤病例近九成的實體腫瘤領域，卻多少顯得有些“步履緩慢”。

“現時，它在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統腫瘤中也取得了一定的療效，但沒有滿足人們的期望。”廣州某三甲醫院一比特胃癌專家表示，這主要是礙於靶點選擇困難，且CAR-T細胞進入實體腫瘤組織相對困難，即便進入腫瘤組織，也容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋，而無法發揮作用等。

囙此，國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造，不斷地發現新靶點，以用於治療多種實體腫瘤。

最近一個令人振奮的消息來自晚期消化道腫瘤。9月21日，從歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上傳來消息，由中國科學家研發的一種針對Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-候選產品在消化腫瘤上展現了突出療效。

Claudin18.2是一種胃特异性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌症的潜在治療靶點。現有研究報導顯示，具有Claudin 18.2靶點的胃癌患者占所有患者的20%-40%。

這項研究對具有Claudin18.2陽性的28例晚期胃癌/胃食管結合部癌、5例晚期胰腺癌和4例其他類型的晚期實體瘤患者輸注CAR-T細胞，並完成了至少12周的評估。值得一提的是，入組患者均屬於標準治療失敗，且大多數屬於採用PD1或PD-L1免疫治療藥物效果不佳的患者。

結果顯示，31例患者出現了不同程度的目標病灶縮小，總的客觀緩解率（ORR）為48.6%，其中胃癌患者ORR為57.1%。

“對於有Claudin18.2靶點的患者，CAR-T比現時的治療方法好一點。”廣州一比特胃癌專家匿名評估稱，Claudin18.2是胃癌現時“最有前途”的一個靶點，針對這一靶點的靶向藥物，“普遍有效率都還可以，包括CAR- T的免疫聯合靶向的新型藥物設計。”

廣州日報記者獲悉，主攻Claudin18.2靶點的靶向藥物，除了CAR- T，還包括單克隆抗躰，ADC藥物（抗體藥物偶聯物，即單克隆抗躰和小分子藥物通過連接子偶聯形成，以降低毒副作用、提高整體療效）等等。

“CAR-T的突破值得期待，但要警惕過度炒作的傾向，畢竟CAR-T的不良反應比較大，需要謹慎對待。”這位專家並不認同“神藥”的說法，認為藥物的研發和臨床研究的推進需要扎實嚴謹的學風，“期待隨著各項研究的進展，為腫瘤患者帶來更好的療效，更多的獲益。”

CAR-T進國家醫保的可能性大嗎？

專家建議：推進CAR-T的雙軌制引導提供低價治療科技

廣州日報·新花城記者瞭解到，今年6月22日，我國準予CAR-T治療以藥品形式上市。7月31日，國家醫保局官網發佈《關於公示2021年國家醫保藥品目錄調整通過初步形式審查藥品及信息的公告》，有271個藥品通過初步形式稽核，其中就有CAR-T療法的阿基侖賽注射液。

超過百萬元的價格，實在是絕大部分患者難以承受的，臨床專家指出，即使CAR-T細胞療法在今後具備納入醫保的可能性，也無疑新增國家醫保的巨大壓力。

李玉華和塗三芳認為，對於醫保來說，需要關注的病種太多了，淋巴瘤作為發病率在腫瘤中排名擠進前十的病種，如果能够得到醫保的垂青，當然是最好的結果。同時，李玉華還認為，需要讓更多人認識、接受、運用這項新療法，加快審批更多同類型的產品上市，有了競爭，價格才有空間，患者受益。

杜欣、翁建宇提出另一種思路：通過技術革新，讓具有中國知識產權的CAR-T細胞加入競爭賽道，推進CAR-T的雙軌制引導提供低價治療科技，惠及更多的患者。

正如CAR-T到底是藥還是科技的討論，管理上也存在按藥品還是按科技來區分的可能。“對於發病率高的疾病、受眾較多且技術成熟的CAR-T細胞可按藥品管理；而對於發病率較低的疾病、受眾少的CAR-T細胞，通過政策鼓勵具有資質的醫院或研究機構、引導將CAR-T細胞採用科技進行管理，將有望大幅度降低CAR-T價格，具備更親民的價格後，也必將擴大其普及程度，最終惠及萬千患者。”專家說。

以省醫為例，血液科已建立成熟的CAR-T研發平臺，為提高CAR-T療法的有效性、持久性和安全性，不斷優化CAR設計，創新性構建了多種含有新型共刺激分子的CAR分子，涵蓋多個血液腫瘤抗原靶標。

事實上，除了已上市藥品CD19這個靶標，CAR-T科技已經可以針對不同腫瘤細胞特异抗原實施更換靶標；在肝癌、肺癌、胰腺癌等實體腫瘤領域也正在開展CAR-T相關臨床研究，期望進一步開發通用型CAR-T，充分利用奈米科技等新材料，攻克實體腫瘤難點。

專題策劃／黎蘅、任珊珊

文／廣州日報·新花城記者：任珊珊、何雪華、周潔瑩

圖／視覺中國

廣州日報·新花城編輯：梁超儀