以毒攻毒，不止存在於小說中。

2017年，國內知名白血病研究專家陳竺、陳賽娟兩位院士伉儷於Cell雜誌發表了題為“Poisoning the Devil”的特刊文章，介紹了他們以自己的科研經歷研發“以毒攻毒”砒霜治療白血病的背後故事，並指出他們的科學生涯從中西方智慧的融匯綜合中受益匪淺。

陳竺、陳賽娟院士於上海血液學研究所

Poisoning the Devil. Cell. 2017 Feb 9；168（4）：556-560. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.029.

眾所周知，砒霜，又稱三氧化二砷（ATO），據歷史記載，砒霜是世界上古老的毒物之一，被譽為“毒藥之王”。這樣一個人人避而遠之的毒藥是如何成為攻克癌症的良藥呢？

事實上，砒霜也是世界上最古老的藥物之一。《黃帝內經》就曾記載了砒霜可用於治療週期性發熱症狀，孫思邈也曾使用包含雄黃、雌黃和砷劑的藥物來治療瘧疾。同樣的，西方希波克拉底也首次提出使用雄黃與雌黃這類砷的硫化物塗劑來治療潰瘍。

中國在20世紀70年代開始了砷劑治療白血病的探索。當時，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的藥師韓太雲偶然發現，包含三氧化二砷（ATO）、氯化汞或蟾蜍粉的偏方對一些癌症患者有作用，之後他用相同的成分改制得到“癌靈注射液”，並進一步發現ATO和汞的注射液對髓細胞白血病有潜在療效。但是，由於當時對ATO的作用機制尚不清楚，並未得到大規模推廣。

急性早幼粒細胞白血病（APL），也稱為M3亞型的急性骨髓性白血病（AML-M3），占所有AML病例的10%。APL曾是最致命的白血病之一，由於白細胞原始細胞中在前髓細胞階段骨髓分化被阻斷造成重負，引發出血性綜合征。20世紀70年代，主流治療方法是蒽環類藥物和阿糖胞苷的組合策略，但是由於化學療法常常會加重出血，造成了高早期死亡率。

此後上海血液研究所的王振義院士首創的用全反式維甲酸（ATRA）治療性早幼粒細胞白血病取得了APL的臨床巨大療效，可使該病的完全緩解率超過90%，為患者帶來了新的希望。

此後在一次會議上，陳賽娟獲知了早年哈爾濱醫科大學的同仁們用ATO治療APL患者的相關資訊，就產生是否可以將ATRA和ATO聯合用藥的想法。通過多年的學習和實踐，他們發現ATO可能通過靶向急性早幼粒細胞白血病的致癌驅動基因PML-RARα，引發急性早幼粒細胞白血病細胞發生分化和凋亡，為臨床應用奠定了基礎。

在新理論的支持下，研究人員在2000年啟動了ATRA聯合ATO用於新診斷APL患者一線治療的臨床試驗。該試驗得到了令人興奮的臨床隨訪結果：接受聯合療法的患者中，5年無複發生存率高達94.8%，出現完全緩解的患者總體生存率更是高達97.4%。（只能活5年？大部分人搞錯了“5年生存率”）（點這裡查看五年生存率）

後續一項多中心的大型臨床試驗招募了535名新近確診的APL患者，而他們的5年無疾病生存率超過了90%。這一奇迹般的協同反應得到了全球血液學家與腫瘤學家的確認。2014年，ATRA/ATO聯合治療被NCCN（美國國立綜合癌症網絡）推薦為治療APL的首選治療管道。

回顧科研生涯，陳竺、陳賽娟院士夫婦感觸到從中西方古老的智慧中獲益良多，特別是中國古老的“以毒攻毒”思想教會了他們如何辯證的看待問題，同時現代西方的科研訓練，先進的科學技術也幫助他們在分子層面深入地瞭解疾病進展的每一步，從而更有針對性地進行科研突破。

直到現在，在醫學界，砒霜可以治療急性早幼粒細胞白血病（APL）早已不是新聞，但“以毒攻毒”絕非這麼簡單。

去年12月，來自上海交通大學瑞金醫院盧敏教授研究團隊在Cancer Cell雜誌上發表的一項研究揭示，砒霜與“最强”抑癌基因p53之間的關係。

Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell（2020）.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

該研究指出，三氧化二砷可以拯救最强抑癌基因p53。有資料顯示，至少50%癌症患者p53發生突變或喪失功能。

而在這項研究中，砒霜中的砷原子竟然能插入發生結構性突變P53蛋白的DNA結合域，進而使得有R175H結構性突變p53蛋白轉錄活性恢復，而且僅需很小劑量（0.1ug/ml）就能實現。

在這項研究中，研究人員從DTP資料庫的20861個小分子中篩選出4個化合物，通過優先識別折疊p53蛋白的抗體PAb1620檢測發現，砒霜和KAsO2對有R175H結構性突變p53蛋白的折疊存在促進作用。

隨後，研究人員發現，砒霜是通過共價結合穩定結構性突變的p53折疊。且相比於其他化合物，砒霜的穩定作用遠超其他化合物。

進一步發現，砷結合的p53突變體的晶體結構揭示了一個隱蔽的變構位點，該位點涉及DNA結合域內鋅結合位點遠端的三個砷配比特半胱氨酸。砷結合穩定了DNA結合的環片螺旋結構以及整個β夾心折疊，使p53突變體具有熱穩定性和轉錄活性。在細胞和小鼠異種移植模型中，ATO重新啟動突變體p53以抑制腫瘤。

由此可見，用砒霜來靶向p53突變，或將成為抗腫瘤療法的新思路，進行廣泛適用而又個性化的癌症治療提供了機制基礎。

正如陳竺、陳賽娟兩位院士在文章中表示，“以毒攻毒”治療病魔的道路還很長，我們現在只是剛剛開始。

參考資料：

1.Poisoning the Devil. Cell. 2017 Feb 9；168（4）：556-560. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.029.

2.Arsenic Trioxide Rescues Structural p53 Mutations through a Cryptic Allosteric Site. Cancer Cell（2020）.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.11.013

撰文| Oranhgy

編輯| Jessica