記者黃海華

  傳統的抗抑鬱藥物響應率低、安全性不佳，更為突出的是起效慢，一般需要數周甚至數月用藥才能改善病情。2019年，美國食品藥品監督管理局準予首個速效抗抑鬱藥S-氯胺酮（中文名“速開朗”）上市，臨床上單次用藥1—4小時即可產生抗抑鬱療效。然而，俗稱K粉的氯胺酮具有易成癮和致幻等風險。日前，中國科學院上海藥物研究所高召兵課題組聯合浙江大學郭江濤課題組在《自然·化學生物學》發表研究論文，揭示鉀通道Kir4.1是具有高度治療和研發價值的新型快速抗抑鬱藥物靶點。

  鉀離子通道在調節神經元興奮性中起到基礎性作用，被認為是癲癇、疼痛、抑鬱等疾病的潜在藥物靶點。高召兵課題組長期從事離子通道藥理研究和新藥研發，注重從具有重要功能但研究尚不充分的鉀通道龐大家族中挖掘和確證新靶點。

  依託上海藥物所離子通道研究平臺，研究人員首先建立了靶向Kir4.1鉀通道的高通量篩選體系，篩選並發現了一系列Kir4.1小分子抑制劑。其中，Lys05表現出Kir4.1通道優良選擇性。

  為闡釋小分子Lys05抑制Kir4.1通道的分子機制，研究團隊採用冷凍電鏡解析了Kir4.1通道與配體結合狀態下的複合物結構。在捕捉到的通道開放構象上，Lys05被發現位於Kir4.1通道中央孔區，發揮阻塞鉀離子流動的作用。

  研究人員以上市的快速起效藥物S-氯胺酮和緩慢起效抗抑鬱藥物丙咪嗪為對照，在一系列齧齒類動物經典抑鬱模型中進一步確證了Lys05的快速抗抑鬱效應。通過對潜在神經毒性和腎臟毒性進行測試，顯示Lys05在急性和亞慢性抗抑鬱治療劑量下未產生明顯毒副反應，表明藥理阻斷Kir4.1鉀通道具有良好的治療視窗。

  此項研究首次證實了Kir4.1鉀通道可作為快速起效、安全的抗抑鬱藥物靶點，Kir4.1鉀通道抑制劑可產生與S-氯胺酮相媲美的快速抗抑鬱效應，其全新機制可能規避氯胺酮的嚴重副反應，為發展新一代抗抑鬱藥物提供了理論依據和實驗證據。