記者顧泳

  預防出生缺陷，產前篩查是最關鍵一環。長期以來新發遺傳突變占主要類型的顯性單基因遺傳病是產前篩查科技短板，而今這塊短板正被漸漸補上。近日，復旦大學附屬婦產科醫院一項由中科院院士黃荷鳳教授、張靜瀾研究員、徐晨明研究員等領銜的重要臨床研究，運用創新無創產前篩查科技—協同等位基因靶向富集測序（COATE-seq），通過分析孕婦血漿中的游離DNA，在臨床上首次顯示可運用無創方法全面篩查包括染色體非整倍體、微缺失綜合征和單基因疾病在內的不同類型遺傳變異。

  這一多中心前瞻性臨床研究，揭示了新型無創產前篩查科技可大幅提高胎兒遺傳疾病檢出率，將成為我國產前診斷領域里程碑式的突破。研究論文於北京时間22日18時線上發表於頂級期刊《自然醫學》，影響因數82.9。

  黃荷鳳解釋，2012年開始廣泛開展的無創產前DNA檢測（簡稱NIPT），只需孕婦靜脈采血就能得到胎兒遺傳資訊，檢測是否患有三大染色體疾病，即21三體（唐氏綜合征）、13三體（Partaud綜合征）、18三體（Edwards綜合征），扭轉了以往血清學唐氏綜合征篩查檢出率不足、假陽性過高態勢。但針對胎兒單基因疾病，傳統NIPT科技無法篩查出來。

  同時，產前超聲波檢查也有局限性。一些單基因疾病（如Rett綜合征）在產前可能不表現任何症狀，其他一些病症（如軟骨發育不全）可能直到孕中期或晚期才能通過超聲波檢查發現。

  什麼是新發遺傳突變？專家介紹，胎兒顯性單基因遺傳病中70%—80%為新發突變，例如軟骨發育不全、成骨發育不全、神經發育障礙等疾病，以及一些累及多系統的綜合征（如Noonan綜合征）等。新發突變通俗來說，就是父母雙方都沒有致病變異，而下一代出現致病變異，囙此篩查父母無法進行防控，產前篩查是最佳的。

  早在2019年，團隊裏的張靜瀾研究員在美國進行“基於分子編碼的無創產前篩查科技”研究，可以同時檢出40種單基因遺傳病。院士團隊在張靜瀾研究員回國後進一步對方法學進行陞級，採用創新的無創產前篩查科技—協同等位基因靶向富集測序（COATE-seq），實現了對染色體的拷貝數和基因單堿基變異的同步分析。

  此次院士團隊是採用上述創新無創產前篩查科技開展的前瞻性多中心研究，整個研究覆蓋了7種非整倍體、9種微缺失和75個與發育障礙相關的基因，在1090例高危妊娠中檢出135例陽性病例，其中包括89例非整倍體、9例微缺失和37例單基因變異，其檢測敏感性達98.5%，特异性為99.3%。

  徐晨明研究員介紹，876例超聲波檢查中懷疑存在結構异常的胎兒中，檢出55例非整倍體、6例微缺失和37例單基因致病性變異，相比篩查範圍只包括染色體疾病的NIPT，檢出率提高了60.7%。研究還觀察到，對染色體異常、單基因疾病並行產前篩查可以揭示與錶型相關的關鍵數據。例如，其中32.6%表現有淋巴系統异常的胎兒，檢出染色體異常，而僅4.3%的病例由致病變異引起。在骨骼畸形胎兒中，23.5%檢出單基因致病變異，而染色體異常的比例僅為1.2%。