記者黃海華

  全球有5000多萬阿爾茲海默症患者，平均每三秒就有一人確診。對於其致病機制的認知，大多來自對家族遺傳性患者的研究，但大約99%的阿爾茲海默症患者是散發性的。遺傳性和散發性老年癡呆致病機制是否有關聯？經過6年探索，中國科學院生物與化學交叉研究中心（上海有機化學研究所）陳椰林團隊對阿爾茲海默症疾病機理的研究有了突破。他們發現，散發性患者的致病風險因數與遺傳性患者的致病機理確實“有關聯”，並提出了新的治療策略。北京时間4月10日，相關研究論文發表在國際學術期刊《神經元》上。

  前人研究發現，載脂蛋白E4（ApoE4）是散發性阿爾茲海默症患者最大的風險因數。令人驚訝的是，同一基因編碼的異構體ApoE2、ApoE3和ApoE4，儘管胺基酸序列非常相似，但對於阿爾茲海默症發揮著截然不同的影響。約14%的人攜帶至少一個ApoE4基因，相比攜帶ApoE3的人患病風險新增3倍，攜帶兩個ApoE4的則患病風險新增10倍，且患病年齡提前至70歲之前，病患程度大大新增。而ApoE2卻能降低約一半發病風險。

  遺傳性阿爾茲海默症的致病風險則來自澱粉樣前體蛋白（APP）和γ分泌酶的突變。APP被β分泌酶和γ分泌酶剪切生成的β澱粉樣蛋白聚集產生澱粉樣斑塊，進而導致遺傳性阿爾茲海默症。

  實際上，大量的澱粉樣斑塊也是散發性阿爾茲海默症患者大腦中的一個關鍵病理特徵。澱粉樣斑塊是否也是散發性阿爾茲海默症的致病因素？因為多年來開發針對β澱粉樣蛋白的阿爾茲海默症抗體藥物遇到種種問題，人們對這個關鍵問題也有了懷疑。

  遺傳性和散發性患者之間到底是什麼關係？“我們首次發現ApoE2對γ分泌酶具有最强的抑制活性，而ApoE4則失去了該活性。”陳椰林說。

  課題組提出了ApoE異構體改變阿爾茲海默症風險的新理論。該理論首次將遺傳性和散發性患者的風險基因從功能上直接聯系在一起，提示γ分泌酶异常是共同致病原因。這說明兩者具有相通的致病機理，源自遺傳性阿爾茲海默症的理論可以作為治療散發性阿爾茲海默症的基礎。

  澱粉樣斑塊由β澱粉樣蛋白生成，該工作還發現ApoE活性區域可以精准定位至β澱粉樣蛋白的高發區域，從源頭抑制其生成，從而减少澱粉樣斑塊，囙此理論上具有治療阿爾茲海默症的潜力。

  審稿人認為，這是一個非常新穎、具有啟發性和令人興奮的新發現，它將引起對於γ分泌酶及其在阿爾茲海默症中的作用的重新思考。