記者黃海華

  疼痛是一種病理機制複雜的神經精神類疾病，全球有近20%的成年人受到慢性疼痛的困擾，在一些經濟相對落後的國家這一數位高達近40%。疼痛，已發展成繼癌症和心腦血管疾病之後的第三重大健康問題，開發高效且安全的鎮痛藥是當前的重大需求。阿片類藥物是現時應用最為廣泛的鎮痛藥物，但其容易成癮、呼吸抑制和便秘等毒副作用，極大限制了其臨床應用。與此同時，人們對阿片類藥物究竟如何發揮鎮痛作用也不甚清楚。

  2022年11月10日，中國科學院上海藥物研究所徐華强/莊友文團隊、謝欣團隊和復旦大學王明偉團隊等合作在國際學術期刊《細胞》上以長文形式線上發表研究論文。該研究解析了芬太尼和嗎啡等阿片類鎮痛藥物分別啟動其受體的高解析度三維結構，首次揭示了芬太尼和嗎啡等識別並啟動其藥物靶標μ型阿片受體（μOR）的作用機制，為開發新型高效低毒的阿片類鎮痛藥物指明了方向。

  從罌粟到鴉片，從海洛因到芬太尼

  常見的慢性疼痛包括腰背疼痛、關節炎疼痛、偏頭痛以及癌痛等，不僅導致行為能力的减弱或喪失，也帶來抑鬱、睡眠障礙和自殺傾向。

  作為一種古老的藥用植物，罌粟早在西元前4000年左右的蘇美爾文字中便被提及。鴉片是從罌粟中選取的一類生物鹼類活性物質，其在人類歷史中的應用可以追溯到幾千年之前，主要用於鎮痛治療和消遣。鴉片中覈心活性物質是嗎啡，以希臘夢之神莫菲斯命名，在1805年由一比特德國藥劑師首次從鴉片中分離選取獲得。嗎啡具有強效的鎮痛效果，與此同時也伴隨著高度成癮和呼吸抑制等毒副反應。

  在追求強效、低成癮的鎮痛藥道路上，一系列結構各异的阿片類藥物相繼被合成出，其中包括1874年發現的海洛因和1959年被合成出的芬太尼等。雖然這些合成的阿片類藥物比天然阿片生物鹼嗎啡表現出更强的鎮痛效果，但也伴隨著更為强烈的毒副作用。設計並開發高效鎮痛且規避神經毒副作用的新型阿片類鎮痛藥物，甚至非阿片類鎮痛藥，一直是科學家的不懈追求。

  知其然，也知其所以然

  “這項研究首次解析了嗎啡和芬太尼結合受體的近原子分辯率結構，澄清了對芬太尼結合模式混亂的認識，讓我們第一次認識了它如何與受體相互作用，這對未來止痛藥的設計提供了精確的範本。”中國科學院院士張旭評估。

  “這些結構讓我們對阿片受體的通路選擇機制‘知其然，也知其所以然’。”中國科學院院士裴鋼評估，“這一工作是一個很好的轉化研究例子，產出的成果不僅推動了對阿片類藥物分子機制的理解，也為基於結構的藥物設計和研發奠定了基石。”

  上海藥物所對於鎮痛藥物的作用機理研究歷史悠久，做出了一系列重要發現和貢獻。第一任所長趙承嘏先生和金國章先生，分別對中藥延胡索中的鎮痛藥四氫巴馬汀進行了提純和系統性藥理作用研究；鄒岡先生對嗎啡作用機理、神經肽藥理等進行了深入細緻的研究，證實了嗎啡鎮痛的有效作用部位是第三腦室和大腦導水管周圍中央灰質，該成果被譽為嗎啡作用機理研究的“里程碑”；池志强先生長期從事靶向阿片受體神經藥理和鎮痛劑研究，領導發現了高強效的鎮痛劑羥甲芬太尼。