雖然免疫治療這兩年在肺癌中的應用越來越廣泛，但靶向治療的地位仍無法撼動。在2022年第一版NCCN指南中，對靶向治療章節做了不少更新。新版指南推薦對轉移性NSCLC進行更廣泛的分子檢測。除了經典靶點外，也應注意新興生物標誌物的檢測。

指南推薦的經典靶點包括——

EGFR 19外顯子缺失突變（Del19）或L858R突變，EGFR S768I，L861Q和/或G719X突變，EGFR 20外顯子插入突變（EGFR ex20ins），KRAS G12C突變、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突變、NTRK1/2/3融合、MET14跳躍突變、RET重排和PD-L1。

指南推薦的新型靶點包括——

高水准MET擴增和ERBB2（HER2）突變。

今天重點講講HER2突變及針對這個靶點的藥物。

HER2是一個常見的致癌基因。很多癌種方面都有過度表達，比如胃癌、乳腺癌等。15%-25%的新發乳腺癌患者具有HER2基因擴增或蛋白質過度表達。HER2陽性乳腺癌是一種侵襲性癌，與HER2正常乳腺癌相比預後更差。同樣，也有相當多的尿路上皮癌呈HER2陽性。在肺癌中，HER2突變屬於罕見突變，約占非小細胞肺癌的2%-4%，主要見於女性、不吸烟及肺腺癌患者。

在2022年肺癌NCCN指南中新增T-DM1和T-DXd兩個抗體偶聯藥物（ADC）的治療推薦。

1.T-DM1

T-DM1是一款抗體-藥物偶聯物，將抗HER2單抗藥物赫賽汀和化療藥物美登素偶聯，這種偶聯結構使藥物在腫瘤細胞局部釋放，發揮抗腫瘤作用。美國一項研究顯示，T-DM1治療18例HER2突變NSCLC患者的ORR達到44%；T-DXd治療91例HER2突變NSCLC患者的ORR達到55%，中比特反應持續時間（DoR）9.3個月，中比特PFS 8.2個月，中比特總生存（OS）17.8個月，數據都很亮眼。

2.T-DXd

T-DXd又稱DS-8201，是一種新型抗HER2抗體偶聯藥物（ADC），由抗HER2人源化單克隆抗躰與DXd組成，抗體部分胺基酸序列與曲妥珠單抗相同，DXd比伊立替康具有更高的抗腫瘤活性，T-DXd的肽連接子在血漿中穩定，粘附於腫瘤細胞和內化後，肽連接子被溶酶體酶裂解而釋放出DXd。此外，T-DXd對於鄰近HER2陽性腫瘤細胞的HER2陰性細胞也具有作用。與TDM-1相比，T-DXd具有更高的藥物抗體比，更有效地輸送到表達HER2的腫瘤細胞。

DESTINY-Lung01研究顯示，T-DXd後線治療HER2突變陽性非小細胞肺癌患者的ORR可以達到61.9%，中比特PFS為14個月，均高於前面的藥物。

T-DM1已在國內上市，但現時CSCO指南推薦用於HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療，在肺癌中沒有推薦，而T-DXd則還未在國內上市，現時不少臨床試驗在開展中。