自體CAR-T療法屬於個性化定制療法，需要選取患者自身的T細胞進行基因改造和擴增，流程複雜，治療價格過高。（oncologynurseadvisor.com網站/圖）

因為一名患者出現了罕見的染色體異常現象，美國食品藥品監督管理局（FDA）暫停了Allogene治療公司所有同種異體嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法臨床試驗，這一決定引起Allogene治療公司和一些基因編輯治療公司的股價大跌，但是基因編輯是否與染色體異常有關還有待進一步檢測。

從私人定制到現貨供應

所謂嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法是利用通過基因編輯等基因工程技術，對患者自體或者同種異體的T細胞進行基因改造，使在其表面合成一些額外的抗原受體，以增强對腫瘤細胞的殺傷力，或者减少患者對同種異體T細胞的免疫排斥反應，將基因改造的T細胞進行體外擴增，最後注射到患者體內治療淋巴瘤、多發性骨髓瘤等惡性腫瘤。

2017年8月和10月，美國FDA相繼準予了分別針對難治型或複髮型B細胞急性淋巴細胞白血病和成人難治型或易反復的彌漫性大B細胞淋巴瘤的兩種CAR-T療法，引發美國和全球CAR-T療法的熱潮。艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead）是第一個被CAR-T療法治癒的癌症患者，她的體內從2012年至今已9年檢測不到癌細胞。截止到2021年10月10日，美國FDA已準予了5種自體CAR-T療法上市，另外全球有超過180項CAR-T療法的臨床II期或III期試驗正在進行或已完成。全球最大的市場研究機構ResearchAndMarkets公司一份市場分析報告預測，到2028年全球CAR-T治療市場的產值將超過150億美元。

不過，自體CAR-T療法屬於個性化訂制療法，需要選取患者自身的T細胞，然後進行基因改造和擴增，流程複雜，週期較長，造成治療價格過高，也不利於標準化生產，而且有些患者T細胞無法進行有效擴增，這些問題大大限制了CAR-T療法臨床應用。囙此，有人提出同種異體CAR-T療法的想法，即希望開發出一種標準化、通用的同種異體T細胞，該T細胞來源於健康供體，一般需要採用基因編輯科技敲除一些引發免疫排斥反應的基因，以减少免疫排斥反應引發的副作用，理論上可以治療同一疾病的任何患者。如果自體CAR-T治療相當於私人訂制，同種異體CAR-T治療則是一種現貨供應療法。

現時全球有多家公司從事同種異體CAR-T療法的開發，Allogene治療公司正是同種異體CAR-T療法的先行者。該公司現有6款產品進入臨床試驗，主要治療淋巴瘤、多發性骨髓瘤和腎細胞瘤，已有一百多名患者在這些臨床試驗中注射了該公司經過基因編輯的同種異體CAR-T產品，此次引發染色體異常的產品為ALL0-501A。

ALL0-501A所用到的同種異體CAR-T細胞與普通T細胞相比有三處基因改造，第一處基因改造是採用轉基因技術轉入了CD19抗原受體基因，以識別和錨定CD19抗原陽性的癌細胞，這一基因改造與自體CAR-T治療基本相同，第二處和第三處基因改造是採用TALEN基因編輯科技删除了T細胞自身的TCRα基因和CD52基因，前者主要用於减少免疫排斥反應，後者則為了增强該公司另一款有助於患者自身T細胞功能恢復的單抗藥物的療效。

股價先跌為敬

ALL0-501A臨床試驗I/II期於2020年5月開始，計畫招募30名志願者，主要為了評估ALL0-501A對難治型或易反復的大B細胞淋巴瘤的安全性和有效性，原計畫2022年底結束。

據Allogene治療公司在2021年美國臨床腫瘤學會上公佈的一項初步臨床試驗結果顯示，ALL0-501A在9比特患者中表現良好，客觀緩解率達56%，完全緩解率為44%。不過，Allogene治療公司在隨後的檢查中發現一名患者在接受ALLO-501A治療後，出現1級細胞因數釋放綜合征和2級免疫效應細胞相關神經毒性綜合征，需要接受大量類固醇治療，隨後又出現進行性全血細胞减少症和再生障礙性貧血，進一步骨髓活體檢測發現該患者部分ALLO-501A細胞出現罕見的染色體異常現象。美國FDA在接到Allogene治療公司的緊急報告後，迅速决定暫停該公司所有同種異體CAR-T臨床試驗。

這是美國FDA第二次叫停CAR-T療法的臨床試驗。2017年9月，法國Cellectis生物醫藥公司兩項同種異體CAR-T臨床Ⅰ期試驗被美國FDA叫停，其分別用於治療急性骨髓性白血病和樹突狀細胞瘤。被叫停的原因是一名78歲的樹突狀細胞瘤男性患者在接受CAR-T細胞注射9天之後，因細胞因數釋放綜合征（也稱為“炎症風暴”）等嚴重不良反應而死亡。不過，美國FDA於2017年11月解除了禁令。據2021美國基因與細胞治療學會年會公開的初步臨床試驗結果顯示，Cellectis生物醫藥公司的同種異體CAR-T產品在治療多發性骨髓瘤方面展現出可喜的進展。

美國當地時間10月8日，在納斯達克上市的Allogene治療公司股價應聲大跌，至收盤跌幅超過46%，為該股2018年上市以來的最差水准。由於ALL0-501A採用了Cellectis公司的TALEN基因編輯專利技術，Cellectis公司股價也大跌超過24%。

基因編輯CAR-T細胞存在潛在風險，引發了市場對基因編輯治療安全性的擔憂，幾家基因編輯治療公司股價也出現不同程度的大跌，其中2020年諾貝爾生理學或醫學獎得主詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）等人創立的Caribou生物公司和Intellia治療公司股價分別跌超15%和10%，基因編輯領域大牛科學家張峰、喬治·丘奇和劉如謙等人聯合創立的Editas醫藥公司跌近9%。

有待進一步調查

Allogene治療公司表示，該患者的染色體異常的原因還在進一步調查當中，該公司將與美國FDA密切合作，評估這一臨床事件的潜在臨床意義，以决定下一步行動。調查原因還沒出來，Allogene治療公司和相關基因編輯治療公司的股價先跌為“敬”，反映出人們對新興的同種異體CAR-T細胞免疫療法和基因編輯療法安全性的關注和擔憂。

不過，CAR-T細胞染色體異常現象比較罕見，該公司已開展一百多例患者的同種異體CAR-T細胞治療，現時僅在1例患者身上發現這種現象，而且在其他已開展的CAR-T免疫治療和基因編輯免疫治療也未見類似的細胞染色體異常現象。同樣專注於基因編輯同種異體CAR-T細胞治療Poseida治療公司和Crispr治療公司股價出現上漲，而Precision生物科學公司和Sangamo治療公司股價則基本持平或微跌，表明投資者並未對基因編輯免疫治療失去信心。

當然，CAR-T細胞染色體異常到底與基因編輯操作有關，還是其他原因，應該儘快查明原因，這有待進一步的科學調查。從Allogene治療公司公佈的資訊來看，患者體內ALLO-501A細胞出現染色體異常的原因可能與基因編輯、T細胞注射、慢病毒、骨髓活體檢測等方面都存在潜在關聯。

由於ALLO-501A細胞經歷了兩輪基因編輯操作，一些已公開發表的基因編輯研究表明，基因編輯的確有可能會引發染色體缺失、易位和倒比特等問題，而且多次基因編輯操作將新增染色體異常的概率。如果是基因編輯導致了染色體異常問題，那麼在實驗室製備階段就應該被檢測出來。但Allogene公司表示，開展臨床試驗的所有批次ALLO-501A細胞都通過了檢測，沒有顯示出异常。

如果在數以億計的細胞中出現極少量染色體異常的細胞，就很難檢測出來，這需要更靈敏的檢測手段和更頻繁的檢測頻率。極少量染色體異常可能在ALLO-501A細胞基因編輯過程中產生，也可能在T細胞擴增過程中出現，甚至在注射到患者體內後由患者免疫反應引發，都需要更詳細的檢測。如果最後確定染色體異常與基因編輯有關，不管是對於TALEN基因編輯科技，還是CRISPR/Cas基因編輯科技，都將是非常嚴重的問題。

另外，由於ALLO-501A細胞在製備過程中還涉及慢病毒載體，患者在後期治療中也接受了同種異體幹細胞移植。這些問題是否與染色體異常現象相關，也必須在隨後的調查中進行詳細檢測和分析。

南方週末特約撰稿湯波