2021年諾貝爾生理學或醫學獎於北京时間10月4日下午5點30分公佈，今年的獲獎者有兩位，他們分別是來自加州大學舊金山分校的David Julius和霍華德·休斯醫學研究所、斯克裡普斯研究中心的Ardem Patapoutian，以獎勵他們溫度和觸覺感受器的發現及其內在機制方面的研究。

丁香學術特將諾獎官方解釋新聞稿全文翻譯，供讀者賞析。

前言

我們對熱、冷和觸覺的感知能力對生存至關重要，並鞏固了我們與周圍世界的互動。在日常生活中，我們認為這些感覺是理所當然的，但神經衝動是如何產生的，從而使溫度和壓力可以被感知？今年的諾貝爾獎得主已經解决了這個問題。

David Julius利用辣椒素（一種從辣椒中選取的刺激性化合物，能產生灼燒感）來識別皮膚神經末梢上對熱做出反應的感測器；Ardem Patapoutian利用壓力敏感細胞發現了一種對皮膚和內部器官的機械刺激作出反應的新型感測器。

這些突破性的發現引發了後續激烈的研究專案，使我們對神經系統如何感知熱、冷和機械刺激的理解迅速新增。兩位獲獎者指出，在我們理解感官與環境之間複雜的相互作用時，存在著關鍵的缺失環節。

我們如何感知世界？

人類面臨的最大謎團之一是我們如何感知環境的問題。幾千年來，我們的感官機制一直在激發著我們的好奇心。例如，眼睛是如何感知光的，聲波是如何影響我們的內耳的，以及不同的化合物是如何與我們鼻子和嘴中的感受器產生相互作用並形成嗅覺和味覺的。

我們也有其他管道來感知我們周圍的世界。想像一下在炎熱的夏天赤脚走過一片草坪，你可以感受到太陽的熱量，風的愛撫，還有脚下的草葉。這些對溫度、觸覺和運動的印象對於我們適應不斷變化的環境至關重要。

在17世紀，哲學家RenéDescartes設想了將皮膚不同部位與大腦連接起來的線。這樣的話，當脚碰到明火時就會向大腦發送一個機械訊號。後來的發現揭示了特殊感覺神經元的存在，它們記錄了我們環境的變化。

約瑟夫·厄蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加瑟（Herbert Gasser）在1944年獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，因為他們發現了不同類型的感覺神經纖維可以對不同的刺激做出反應。例如，對疼痛和非疼痛觸摸的反應。從那時起，已經證明神經細胞是高度特化的，用於檢測和轉導不同類型的刺激，並允許對我們周圍的環境有細微的感知。例如，我們通過指尖具有感受表面紋理差异的能力；我們同樣可以具有分辨令人愉悅的溫暖和令人痛苦的熱的能力。

在David Julius和Ardem Patapoutian的發現之前，我們對神經系統如何感知和解釋我們的環境的理解仍然包含一個根本未解决的問題：在神經系統中，溫度和機械刺激是如何轉化為電脈衝訊號的？

The science heats up！

在20世紀90年代後期，美國加州大學舊金山分校的David Julius通過分析化學化合物辣椒素是如何導致我們接觸辣椒時產生灼燒感時，發現了重大進展。人們已經知道辣椒素可以啟動神經細胞，引起疼痛感，但這種化學物質究竟是如何發揮這種功能的，仍是一個未解之謎。

Julius和他的同事們創建了一個由數百萬個DNA片段組成的文庫，這些DNA片段與表達在能對疼痛、熱和觸摸做出反應的感覺神經元中的基因相對應。Julius和他的同事們推測，該基因庫中應該包含一個DNA片段，編碼一種能够對辣椒素做出反應的蛋白質。

他們在培養的細胞中表達了這些通常對辣椒素沒有反應的基因。經過艱苦的蒐索，他們發現了一個能够使細胞對辣椒素敏感的基因，即辣椒素敏感基因已經找到了！

進一步的實驗表明，該基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一新發現的辣椒素受體後來被命名為TRPV1。當Julius研究這種蛋白質對熱的反應能力時，他意識到他發現了一種熱感受器，這種感受器在感覺疼痛的溫度下被啟動。

TRPV1的發現是一個重大突破，引領並解開其他溫度敏感受體研究的道路。David Julius和Ardem Patapoutian各自獨立地使用化學物質薄荷醇來識別TRPM8，一種被證明能被寒冷啟動的受體。另外還發現了與TRPV1和TRPM8相關的離子通道，並發現它們可以被一系列不同的溫度啟動。許多實驗室通過使用缺乏這些新發現基因的基因操縱老鼠來進行研究，以研究這些通道在熱感覺中的作用。

David Julius發現TRPV1是一項突破，它讓我們瞭解了溫度的差异是如何在神經系統中誘發電信號的。

Research under pressure！

雖然溫度感覺的機制正在逐步展開，但機械刺激如何轉化為我們的觸覺和壓力感仍不清楚。此前，研究人員在細菌中發現了機械感測器，但在脊椎動物中，觸覺的潜在機制仍不清楚。Ardem Patapoutian在美國加州拉霍亞的斯克裡普斯研究中心工作，他希望找出由機械刺激啟動的難以捉摸的受體。

Patapoutian和他的同事首先發現了一種細胞系，當單個細胞被微管戳到時，它會發出可量測的電信號。他們假設機械力啟動的受體是一個離子通道，隨後，他們篩選並鑒定了72個編碼可能受體的候選基因。通過將這些基因逐個滅活，從而在被研究的細胞中發現了負責力敏的基因。

經過艱苦的研究，Patapoutian和他的同事們成功地識別出了一個基因，該基因的沉默使細胞對微管的壓力不敏感。人們發現了一種全新的、完全未知的力敏離子通道，並將其命名為Piezo1，這個詞來源於希臘語中的壓力一詞。通過與Piezo1的相似性比較，人們發現了第二種基因，並將其命名為Piezo2。發現感覺神經元表達了高水准的Piezo2，進一步的研究確定了Piezo1和Piezo2是通過對細胞膜施加壓力直接啟動的離子通道。

Patapoutian的這一突破促使他和其他團隊發表了一系列論文，證明了Piezo2離子通道對觸覺至關重要。

此外，Piezo1被證明在重要的身體位置和運動感知，即本體感覺中發揮著關鍵作用。在進一步的研究中，Piezo1和Piezo2通道被證明可以調節其他重要的生理過程，包括血壓、呼吸和膀胱控制。

It all makes sense！

今年的諾貝爾獎得主對TRPV1、TRPM8和壓電通道的突破性發現，讓我們瞭解了熱、冷和機械力如何觸發神經衝動，使我們感知和適應周圍的世界。TRP通路是我們感知溫度能力的覈心；Piezo2通路賦予我們觸覺和感知身體部位位置和運動的能力。

TRP和Piezo通路還有助於許多額外的生理功能，被依賴於感知溫度或機械刺激。來自今年諾貝爾獎的發現的深入研究集中在闡明它們在各種生理過程中的功能，這一知識正被用於開發各種疾病的治療方法，包括慢性疼痛。

獲獎人物介紹

David Julius：1955年出生於美國紐約。1984年，他在加州大學伯克利分校獲得博士學位，並在紐約哥倫比亞大學做博士後。David Julius於1989年入職加州大學舊金山分校，現在是該校的教授。

Ardem Patapoutian：1967年出生於黎巴嫩貝魯特。年輕時，他從飽受戰爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯，並於1996年獲得了美國帕薩迪納加州理工學院的博士學位。他是加州大學舊金山分校的博士後研究員。自2000年以來，他入職斯克裡普斯研究中心，現在是那裡的教授。2014年以來，他是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

獲獎關鍵論文：

1. Caterina MJ，Schumacher MA，Tominaga M，Rosen TA，Levine JD，Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.

2. Tominaga M，Caterina MJ，Malmberg AB，Rosen TA，Gilbert H，Skinner K，Raumann BE，Basbaum AI，Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.

3. Caterina MJ，Leffler A，Malmberg AB，Martin WJ，Trafton J，Petersen-Zeitz KR，Koltzenburg M，Basbaum AI，Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313

4. McKemy DD，Neuhausser WM，Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58

5. Peier AM，Moqrich A，Hergarden AC，Reeve AJ，Andersson DA，Story GM，Earley TJ，Dragoni I，McIntyre P，Bevan S，Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715

6. Coste B，Mathur J，Schmidt M，Earley TJ，Ranade S，Petrus MJ，Dubin AE，Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60

7. Ranade SS，Woo SH，Dubin AE，Moshourab RA，Wetzel C，Petrus M，Mathur J，Bégay V，Coste B，Mainquist J，Wilson AJ，Francisco AG，Reddy K，Qiu Z，Wood JN，Lewin GR，Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125

8. Woo S-H，Lukacs V，de Nooij JC，Zaytseva D，Criddle CR，Francisco A，Jessell TM，Wilkinson KA，Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762

本文首發：丁香學術

參考資料：

諾貝爾獎官方網站- NobelPrize.org

編譯：協和小卒

排版：Greta