▎藥明康德內容團隊編輯

很多癌症都和基因突變有關，囙此許多科學家們也在DNA的層面上尋找癌症發生的原因，探索DNA上的哪些异常會導致癌症。

但這個看待癌症的角度可能已經落伍了。今日《科學》雜誌一口氣發表了三篇重磅研究論文，使得我們能超越DNA，對癌症產生全新的認知。“這是癌症研究的一個全新管道。”共同領導這些研究的Nevan Krogan教授興奮地說道。

▲《科學》雜誌也刊發專文來報導這一突破（圖片來源：參考資料[4]）

研究人員們指出，我們的基因不過是細胞合成蛋白質的指南。真正在人體裏起到生理作用的，那還得是這些蛋白質。不同的蛋白質在身體裏有時候會相互結合，形成複合體，調節各種功能。基因突變之所以會引起疾病，很大程度上是因為會影響到這些蛋白質的功能。

這個觀點能讓我們更好地理解癌症如何發生。比如說在身體裏，有兩個蛋白質會形成一個關鍵的複合體，修復受損的DNA。而一旦編碼這兩個蛋白質的基因上出現了什麼變異，這兩個蛋白質的結構就可能出現變化。如果這些變化讓它們無法相互作用，就無法形成蛋白複合體來修復DNA。

圖片來源：123RF

可以想像，久而久之，細胞裏的受損DNA就會越積越多，最終發生質變，引起癌症。

既然如此，我們能否基於對已知致癌突變的理解，將目光聚焦於蛋白質的相互作用，重新理解癌症的發生呢？這正是該團隊所做的工作。

首先，他們從頭頸癌和乳腺癌中找到了近60條最常出現變化的基因，分析它們的蛋白產物能形成怎樣的複合體。同時，研究人員們也使用健康細胞裏的複合體作為對比。這樣一來，我們就能知道在癌細胞裏，這些蛋白複合體究竟出現了怎樣的變化。

在頭頸癌（也是全球第六大惡性癌症）中，科學家們總共揭示了771個蛋白之間的相互作用，其中84%是全新發現。這些發現有助於我們理解抗癌藥物是否能起效，比如常見的癌症相關蛋白PIK3CA會結合HER3受體酪氨酸激酶，而不同的突變會影響兩者之間的結合。於是雖然藥物針對的都是HER3，但PIK3CA上的一些突變會讓藥物生效，另一些突變反而會讓藥物失效。

▲在頭頸癌中的發現（圖片來源：參考資料[1]）

此外，一類全新的蛋白相互作用也引起了科學家的關注——他們發現FGFR酪氨酸激酶3與Daple蛋白之間也會出現相互作用，從而啟動下游通路，促進癌細胞的轉移。這就帶來了全新的治療思路，比如通過FGFR抑制劑來抑制癌症的轉移。

而在乳腺癌裏，他們找到的蛋白質相互作用中，同樣有79%是全新發現。有意思的是，同樣是常見的PIK3CA突變，在乳腺癌裏，科學家們發現它還能結合兩個其它蛋白。這也表明即便是同一種癌症相關蛋白，在不同細胞裏也會具有不同的功能，啟動不同的訊號通路。

此外，研究人員們還發現了常見乳腺癌相關蛋白BRCA1會與一種叫做UBE2N的蛋白進行結合。這一發現有望讓我們知道，現時的一類乳腺癌治療藥物是否會起作用。

▲在乳腺癌中的發現（圖片來源：參考資料[2]）

“這些細節能告訴我們現有的藥物能起到怎樣的療效，或是解釋為何藥物不起效。”這些研究的另外一名負責人Trey Ideker教授說道。

▲研究人員們也開發了一種工具，供整個癌症研究領域使用（圖片來源：參考資料[3]）

為了更好地服務整個癌症研究領域，研究人員們將這些蛋白相互作用的數據與公開資料庫裏的數據進行了綜合，構建了一個全新的工具，便於其它研究者分析和驗證。他們相信，這一工具有望讓我們更好地認識致癌基因/蛋白的作用，並找到潜在的治療靶點。

我們也期望這些科學突破能早日得到轉化應用，造福更多癌症患者！

參考資料：

[1] Danielle L. Swaney et al.，（2021），A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity，Science，DOI: 10.1126/science.abf2911

[2] Minkyu Kim et al.，（2021），A protein interaction landscape of breast cancer，Science，DOI: 10.1126/science.abf3066

[3] Fan Zheng et al.，（2021），Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems，Science，DOI: 10.1126/science.abf3067

[4] Identifying cancer drivers，Retrieved September 30，2021，fromhttps://www.science.org/doi/10.1126/science.abl9080

[5] Looking beyond DNA to see cancer with new clarity，Retrieved September 30，2021，fromhttps://www.eurekalert.org/news-releases/930055

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