惡性黑色素瘤（粉紅色）是最可怕的人類腫瘤之一，其擴散速度非常快，幾乎可以入侵任何器官，包括本圖中的肺。在這些影像中，色彩並不是細胞真正的天然顏色。

插圖：DR. CECIL H. FOX，SCIENCE SOURCE

撰文：STACEY COLINO

2019年2月，Molly Cassidy在準備亞利桑那州律師資格考試時，突然感到耳朵一陣劇烈疼痛。疼痛最終擴散到她的下巴，她發現舌頭下麵有個腫塊。“幾個醫生告訴我，疼痛與壓力有關，我正在準備律師資格考試，同時還要照顧10個月大的兒子，”Cassidy回憶說。她同時還是教育學博士。在進一步接受醫療護理後，她發現自己患有一種惡性頭頸癌，需要强化治療。

醫生切除了她的部分舌頭和35個淋巴結後，Cassidy進行了35次放療，同時還進行了3個週期的化療。完成治療10天后，Cassidy發現鎖骨上有一個彈珠樣的腫塊。癌症復發了，而且已經擴散到她的頸部和肺部。“那時候，我真的是別無選擇，因為其他的治療方法都不起作用，”Cassidy說，她今年38歲，住在圖森市。“2019年夏天，醫生告知我癌症非常嚴重，最好安排好後事。我甚至計畫好了自己的葬禮。”

當醫生切除她鎖骨上的腫瘤時告訴她，她或許有資格加入亞利桑那大學癌症中心的臨床試驗，測試一種mRNA疫苗——與輝瑞和摩德納的新冠疫苗非常相似的科技，同時結合一種免疫治療藥物治療結直腸癌和頭頸癌。新冠疫苗具有預防作用，而針對癌症的mRNA疫苗則具有治療效果，Cassidy欣然接受了參與的機會。“我佔據了天時地利，囙此參加了這項臨床試驗，”她說。

當人們第一次聽說輝瑞-BioNTec和摩德納新冠疫苗時，其背後的mRNA科技聽起來就像科幻小說裏的東西。然而，儘管mRNA方法看起來具有革命性，但早在人們聽說新冠病毒之前，研究人員就已經在開發mRNA疫苗對抗癌症、多發性硬化症等自身免疫性疾病，以及防止呼吸道合胞病毒等其他傳染性疾病。“這並不是新創意：新冠病毒表明mRNA疫苗能成為一種安全有效的科技，為數以百萬計的人治療疾病，”麻省理工學院納米療法和生物資料領域的領導者、科赫綜合癌症研究所的成員Daniel Anderson錶示。

現時，第一階段和第二階段臨床試驗正在招募參與者或評估治療性mRNA疫苗治療各種癌症的有效性、耐受性和安全性。這些癌症包括黑素瘤、非小細胞肺癌、胃腸道癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等。

“這項科技的美妙之處在於，可以用於治療癌症類型未知的人——無論是乳腺癌還是肺癌，只要能識別其突變就可以，”休斯頓德克薩斯大學安德森癌症中心的內科醫生、胃腸腫瘤學助理教授Van Morris說，他正在領導一項二期臨床試驗，探索II期或III期結直腸癌患者使用個性化mRNA疫苗的效果。“其中一件令人興奮的事情是，基於特定癌症及其潜在生物學的科技具有很强的適應性。”

在27周的療程中，Cassidy注射了9劑個性化mRNA疫苗，以及靜脈注射一種名為Pembrolizumab的免疫治療藥物。她的醫生是亞利桑那大學癌症中心的副主任Julie E. Bauman，起初是每週診斷一次，後來每三周診斷一次；她還定期做了CT掃描。每次注射後，Cassidy就會發燒，感到疲倦和身體疼痛，並持續24小時。“我的免疫系統真的調動起來了，這正是我們想要的，這樣就能對抗癌症了，”她解釋說。

到2020年10月治療結束時，Cassidy的CT掃描結果表明，沒有證據證明她體內有癌症。

疫苗中的信使

從基本層面上講，“我們試圖用抗癌mRNA疫苗幫助人體免疫系統找到腫瘤，進而讓免疫系統攻擊腫瘤，基本上就是一種生物軟件，”休斯頓衛理公會醫院RNA治療中心的內科醫生、醫療總監John Cooke解釋說。“現在我們正在研發，針對現時沒有很好解決方案或可能轉移的癌症的疫苗。”

一些針對癌症的mRNA疫苗採用了現成的方法：這些現成的疫苗旨在尋找出現在某些癌症腫瘤表面的靶蛋白。現時科學家還在猜測其效果如何，但一些專家對此表示擔憂。“問題是：靶蛋白是什麼？”David Braun說，他是丹娜-法伯癌症研究所和哈佛醫學院的腫瘤學者，專門研究免疫療法。畢竟，癌症不像冠狀病毒的纖突蛋白那樣有通用的靶蛋白，而且不同患者的癌細胞DNA突變也不同。

這就是個性化mRNA癌症疫苗的切入點——專家說，這可能更有前景。個性化方法是從病人的腫瘤中選取組織樣本，然後分析其DNA，識別將癌細胞與正常、健康細胞區分開來的突變，Bauman解釋說，他還是亞利桑那大學醫學院血液學/腫瘤學主任。電腦將兩個DNA樣本進行比較，進而確定腫瘤中獨特的突變，然後把結果用於設計將進入疫苗的mRNA分子。這通常需要4到8周的時間——“這真的是科技傑作，”美國國家過敏和傳染病研究所疫苗研究中心細胞免疫學部的主任Robert a . Seder說。

將mRNA疫苗注射到患者體內後，mRNA會讓患者的細胞產生與腫瘤特定突變相關的蛋白質。Morris解釋說，mRNA生成的腫瘤蛋白片段隨後會被患者的免疫系統識別。基本上，mRNA的指令能够訓練免疫系統的T細胞（幫助我們對抗病毒的白細胞）識別多達20個癌細胞突變，並只攻擊它們。免疫系統會蒐索全身，尋找類似的腫瘤細胞並進行摧毀。

“癌症所做的事情之一是發出訊號，停止免疫系統正常工作，這樣癌症就不會被發現，”Anderson解釋說。“mRNA疫苗的目標是提醒免疫系統，幫助免疫系統做好準備，追跡腫瘤細胞的特徵並攻擊它們。”

“個性化癌症疫苗喚醒了識別异常細胞的特殊殺傷性T細胞，並激發它們殺死癌細胞，”Bauman說。“就是利用我們自己的免疫系統作為消滅癌症的軍隊。”

“這是個性化醫療的縮影，”Morris說。“這是一種高度個性化、高度特异性的治療方法，不是一種放之四海而皆准的治療方法。”

未來的挑戰

儘管人們對這類癌症治療充滿熱情和希望，但需要注意的是：“現在還處於早期階段，可能不像新冠疫苗那樣立即取得成功，”Seder說。首先，mRNA癌症疫苗不會以創紀錄的速度問世，不會像新冠疫苗那樣獲得緊急使用授權，癌症疫苗需要多年的測試和臨床試驗。

新冠mRNA疫苗與癌症mRNA疫苗開發時間不同的一個原因在於治療目標。現時的mRNA疫苗旨在預防新冠病毒：新冠疫苗通過提前提供冠狀病毒獨特的刺突蛋白保護人們免受病毒的傷害，當人們遇到病毒時，他們的免疫系統就可以進行抵禦。相比之下，癌症mRNA疫苗是一種療法：給患者注射癌症疫苗，讓其免疫系統尋找並摧毀現有的腫瘤細胞。

mRNA疫苗的另一個挑戰是，如何構建一種納米顆粒，有效地將mRNA轉移到所需的地方。“如果mRNA不受保護，就不會進入細胞，當你將其放入體內時，它就會迅速分解，”Anderson解釋說。“我們可以保護它，將其放入類脂納米顆粒中，然後再送入細胞內。”通過這種管道，納米顆粒可以逃避人體的清除機制，進入正確的細胞。（現時，脂基納米顆粒是臨床試驗中用於治療癌症的mRNA疫苗最常用的運載系統。）

然而，即使有了最佳的運載系統，mRNA疫苗也不可能是治療所有癌症的萬靈藥。不過，它們是治療晚期或無法治癒的癌症的另一種有希望的工具。研究人員正在探索mRNA疫苗是否可以與其他基於免疫的療法結合，比如檢查點抑制劑（鬆開免疫系統的“自然刹車”，使T細胞能够識別和攻擊腫瘤）或過繼T細胞治療（從病人的血液或腫瘤中選取T細胞，在實驗室中刺激其生長，然後再注入病人體內，幫助人體識別並摧毀腫瘤細胞）。

在這一點上，現時鮮有關於在人類身上使用mRNA癌症疫苗的試驗研究發表，但仍有一些樂觀的迹象。在一項使用mRNA疫苗和免疫檢查點抑制劑治療頭頸癌或結直腸癌的研究的一期試驗中，Bauman和同事們發現了顯著的差异：在10例頭頸癌患者中，5例接受聯合治療的患者腫瘤减小，2例治療後沒有發現癌症；相比之下，17例結直腸癌患者對聯合治療無效。

“對於結直腸癌，免疫系統不會有太多活動——癌細胞更善於隱藏，”Bauman解釋說。“在某些情况下，向免疫系統展示癌症是什麼樣子可能還不够。”T細胞需要到達癌症並消滅它。這種情況並沒有發生在結腸直腸癌患者身上。

一絲希望

與此同時，動物研究提供了一些有希望的發現。在2018年發表在《分子治療》雜誌上的一項研究中，研究人員構建了一種mRNA疫苗，將其與單克隆抗躰（一種在實驗室製造的合成抗體）結合，以增强治療三陰性乳腺癌的抗腫瘤益處。三陰性乳腺癌具有很强的侵襲性，轉移率很高，預後差。他們發現，與那些只注射疫苗或單克隆抗躰的小鼠相比，接受聯合治療的小鼠具有顯著增强的抗腫瘤免疫反應。2019年發表在《ACS Nano》雜誌上的一項研究發現，當給患有淋巴瘤（淋巴系統癌）的老鼠注射一種mRNA疫苗和檢查點抑制劑藥物後，其腫瘤生長顯著减慢，其中40%老鼠的腫瘤完全消退。

如果mRNA疫苗最終被證明有效，醫生和研究人員希望最終能開發出疫苗治療某些癌症，防止復發，甚至預防某些有癌症遺傳傾向的人患癌症。“我認為這將成為腫瘤學家治療癌症患者的另一個辦法，”Cooke說。“如果預防性的癌症疫苗被證明有效，癌症就有可能成為一種可預防的疾病。”

與此同時，Molly Cassidy已經是mRNA疫苗治療侵襲性癌症的堅定信徒。最近這些日子，她感覺很好，和三歲的兒子、丈夫以及繼子們在一起，享受全職媽媽的生活。“醫生不會說我已經痊癒了，但她對我現在的狀況很滿意，”Cassidy說。“這次治療救了我的命，我非常感激我的醫生們。”

一些專家說，可以想像，我們可以看到一種用於治療癌症的mRNA疫苗在未來五年內獲得美國食品和藥物管理局的準予。“如果我們能利用免疫系統的能力，精確地清除像癌症這樣的外來入侵者，那將是令人驚喜的一天，”Bauman說。

（譯者：流浪狗）