記者俞陶然

  近日，在國務院聯防聯控機制的統一指導下，在科技部、國家藥監局等部委的大力支持下，滬研滬產抗新冠病毒口服小分子藥“民得維”（氫溴酸氘瑞米德韋片，VV116）附條件獲批上市，為國內外抗擊新冠病毒再添利器。上海醫藥企業的產能也囙此開始爬坡，這款1類創新藥的製劑主要由上海迪賽諾公司生產，年產能達到2億片，年產潜能可達4億片。

  回首這三年的新藥研發歷程，雖歷經艱辛，但憑藉新型舉國體制和奉獻拼搏的科學家精神，最終收穫了這個重要創新成果。

  合力攻關，發現可口服化合物

  去年12月23日上午，中國科學院上海藥物研究所原所長蔣華良院士參加了兩個小時的線上會議，緊張地籌備VV116上市申報事項。怎料當天下午，這位年僅57歲的藥學家因病逝世，讓VV116研發團隊和協調推進新冠病毒治療藥物相關部門的每位衕誌陷入了悲痛。

  2020年新冠疫情暴發之初，蔣華良院士召集中科院上海藥物研究所的各個課題組開會，要求大家把手頭的課題放一放，一起研發抗新冠病毒藥物。1月19日，研究所組建抗疫攻關小組，300多位科研人員放弃假期，走上了合力攻關道路。在市科委應急攻關項目的支持下，他們針對病毒複製關鍵靶標3CL蛋白酶、木瓜樣蛋白酶、S蛋白、RdRp等靶標，完成了548萬樣次高通量篩選。大浪淘沙中，他們獲得可供深入評估的活性化合物2000餘個。

  VV116這個候選化合物的分子結構與另一款抗病毒藥物——瑞德西韋接近，但是上海科研團隊引入了常用的代謝封閉元素氘和三異丁酸酯。這一引入，使VV116可以口服，與注射給藥的瑞德西韋相比具有明顯優勢。

  臨床前研究顯示，VV116在體外對新冠病毒原始株及相關變異株表現出顯著的抗病毒作用。在小鼠實驗中，低劑量給藥就能將肺部病毒滴度降低至檢測限以下，顯著改善肺組織病理變化。

  部市聯動，科學家企業家聯手

  科學家發現候選新藥後，就要與企業家、臨床醫生合作，啟動臨床試驗。在市科委牽線下，中科院上海藥物研究所與君實生物進行了接洽。作為一家上海創新藥企業，君實生物與中國科學院微生物研究所合作，研製出新冠病毒中和抗體藥物埃特司韋單抗（etesevimab），得到美國和歐盟藥監部門認可，在抗新冠病毒藥物領域擁有成功經驗。

  “蔣華良院士和熊俊董事長交流前，我們心裡也沒底，因為創新藥研發的風險很大，資金投入又很高。”市科委項目專員回憶。結果，科學家和企業家達成了合作意向。熊俊表示，君實生物不會以純粹的商業目的去做新冠藥物，還要考慮醫藥企業對社會的責任。

  2021年11月，VV116獲得臨床試驗批件。為了加快臨床試驗進度、確保臨床試驗質量，上海市領導牽頭組建“新冠病毒治療藥物推進工作專班”，製定了多部門聯合推進VV116研發計畫和任務分工錶。2022年，新設立了上海市新冠肺炎疫情防控應急科技攻關臨床試驗協調工作組和專家組，與科技部等部委上下聯動，建立“上海新冠肺炎疫情防控科研攻關專班”，組建聯絡員工作組。科技部分管領導多次開會協調，國家藥品監督管理局藥品審評中心跨前指導，市科委和市經濟信息化委、市衛生健康委、市藥品監管局等部門協同推進。

  在這一新型舉國體制的推動下，研發團隊與病毒賽跑，以最快速度補充完善了VV116長期毒性、生殖毒性以及臨床樣品生產、方法學驗證、藥品穩定性試驗等數據；在獲得臨床試驗批件後三個月內，就完成了Ⅰ期臨床試驗，顯示VV116的安全性非常好。

  去年4月—5月，在上海疫情最為嚴重的階段，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院寧光院士牽頭，開展了一項多中心、單盲、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗。在市科委的積極協調下，工作專班和研究團隊持續作戰，在上海7家新冠肺炎定點醫院共納入822例確診為伴有進展高風險的輕度至中度成人患者。試驗結果顯示，VV116對新冠病毒感染療效確切，安全性優於Paxlovid。這項成果發表於國際頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》。

  高效完成關鍵性Ⅲ期臨床試驗

  事非經過不知難，成如容易卻艱辛。VV116研發團隊在臨床試驗過程中，不斷累積經驗，開始謀劃與安慰劑對照的臨床試驗。在國家藥監局等部門的大力支持和指導下，一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗迅速開展，旨在評估VV116在伴有或不伴有進展為重症高風險因素的輕中度新冠感染患者中的有效性和安全性。

  這項臨床試驗由浙江大學傳染病診治國家重點實驗室主任李蘭娟院士牽頭，在全國32家臨床研究中心開展。從去年10月21日首例患者篩選開始，研究團隊用不到3個月的時間，就完成了1300多例輕中度新冠病毒感染者的入組。

  期中分析結果顯示：在有效性方面，與安慰劑組相比，接受VV116治療的患者至持續臨床症狀消失的時間和臨床症狀緩解的時間均顯著縮短，新冠病毒Ct值的上升速度及病毒載量的下降速度也明顯快於安慰劑組；在安全性方面，VV116治療組在治療期間不良事件的發生率低，與安慰劑組相當。1月29日，這款凝聚各方智慧和心血的創新藥附條件獲批上市。

  根據MAH（藥品上市許可持有人）制度，君實生物控股子公司旺實生物委託迪賽諾生產“民得維”片劑，實現了“張江研發+上海製造”。現時，政府部門正在與企業聯合推進產業化工作，並指導君實生物製定符合國情的藥品價格，讓“民得維”惠及更多患者。