新冠口服藥Paxlovid讓輝瑞近日登上各大熱搜。

這個全球最大藥企，不但是偉哥的發明者，還是量產青黴素的功臣，奠定了可口可樂發展的基礎。

輝瑞與BioNTech合作開發的新冠mRNA疫苗Comirnaty，該產品2021年銷售額為369億美元，創下藥品首年上市銷售的記錄，也幫助輝瑞的製藥業務在2021年重回全球第一。

輝瑞的發家史，就是現代製藥業的縮影，也折射出今天大型藥企的關鍵難題。

本文首發於2019年2月24日，今日我們再一起瞭解一下輝瑞的發家史。

有著170年歷史的輝瑞（Pfizer），是全球處方藥銷售規模最大的藥企。輝瑞堪稱現代製藥行業的縮影：堅定地投入藥物研究，憂心忡忡地開啟多樣化業務，用並購來彌補階段性的科研短板，“做大做强”獲得更多收入來支撐研發。

但是現在，整個製藥行業都開始面對一個新難題：德勤2018年12月的研究顯示，2010年以來，生物製藥公司的研發回報率節節下滑，2018年頭部12家藥企的回報率降低到只有1.9%。

研發回報率有可能還會進一步下滑，依賴專利保護期的過往商業模式，越來越難撐起龐大的成本。臨床研究的不確定性一直存在，也是這個行業有別於其他領域的特殊之處，但它不是今天藥企研發困境的主要原因。

參照小型藥企近年來的成功經驗，藥企似乎已經不再適合以“規模”為重。提高規模對研發的貢獻已經不太明顯，反而帶來更多的維護壓力；更專業化、規模更小的公司，生產率卻比大公司更加高效。

70年前，輝瑞做出了由自己銷售土黴素的重要决定，坐上了藥企界的頭把交椅。現在，“做大規模”這一傳統理念已經越來越難維繫，輝瑞，全球最大的藥企，現在需要帶領製藥行業，進行一次重要的轉身。

來源：德勤

19世紀：起步

1849年，只有二十幾歲的Charles Pfizer和Charles Erhart這兩名德裔美國移民，創立了輝瑞。

Charles Pfizer和Charles Erhart互為表兄弟，他們從Charles Pfizer的父親那裡借來了2500美元。輝瑞最開始坐落在紐約布魯克林區的一幢雙層紅磚房中。

Charles Erhart（左）和Charles Pfizer，以及那座紅磚房，來源：輝瑞

剛起步的輝瑞主要銷售高品質的化學品。當時的美國人飽受腸道寄生蟲之苦，而驅蟲藥山道年雖然藥效好，味道卻很苦。身為糖果商的Charles Erhart成功地改制了山道年，把它和杏仁太妃糖混合調製。新的山道年一炮走紅，輝瑞的發展軌跡就此確定。

沒過多久，1861年，美國南北戰爭爆發。戰爭對藥品的需求不亞於軍火，輝瑞抓住了機會，向北軍提供酒石酸、碘、嗎啡和氯仿等產品（其中的一些藥物還被用於攝影，記錄南北戰爭場景）。1868年，輝瑞的營收比戰前翻了一倍，生產線也大幅擴張。

1891年，Charles Erhart逝世；1906年，Charles Pfizer也離開人世。當時輝瑞的員工數約為200名。

檸檬酸、維他命到青黴素

輝瑞在19世紀雖然保持著穩步擴張，卻並沒有取得突破性的進展。拐點由發酵科技貢獻，它不但讓輝瑞順利量產對飲料行業至關重要的檸檬酸，還為輝瑞的抗生素生產打下了基石。

輝瑞在布魯克林工廠中發酵生產檸檬酸，來源：輝瑞

1880年，輝瑞已經是美國領先的檸檬酸製造者，當時可口可樂、百事可樂以及胡椒博士等新型飲料廣受歡迎，檸檬酸需求激增。但是當時輝瑞需要從義大利進口生產檸檬酸的原材料——酸橙。但是一戰爆發讓原料供應受到了重要限制。

改變來自食品化學家James Currie。這名博士最開始希望通過發酵科技生產羅克福藍黴乾酪，但並沒有成功；他又開始研究發酵生產草酸，也沒有成功。不過，在研究生產草酸的過程中，一種副產品引起了他的注意：檸檬酸。

James Currie帶著這項副產品的發現接洽了輝瑞。按他的說法，1917年，在與時任輝瑞董事會主席John Anderson會面時，John Anderson把他介紹給了另一名輝瑞高管，並稱“我想Currie博士有些有意思的東西”。

James Currie，來源：美國化學學會

James Currie帶著一名16歲的助手Jasper Kane進入了輝瑞，並在1919年發現了將糖轉化為檸檬酸（SUCIAC）的途徑。1919年到1920年，檸檬酸的價格從每磅1.25美元，降到了每磅20美分。檸檬酸產量飛躍式增長，生產也不再依賴檸檬等水果。這為日後飲料行業的崛起奠定了基礎。

發酵生產檸檬酸的科技雖然沒有申請專利，但它是輝瑞的企業機密。檸檬酸很快成為輝瑞的主打產品，驅動了接下來十年間的增長。1929年，輝瑞幾乎壟斷了市面上所有的檸檬酸生產，規模高達1000萬磅。

1936年，輝瑞推出了通過發酵科技生產的維他命C，並在1938將其擴展到維他命B2，戰後又生產出了B12。這些都是當時的新興化學品，輝瑞也囙此成為了領先的維他命產品供應商。

輝瑞在發酵科技上的豐富經驗，還讓這家公司獲得了青黴素生產的優勢。1928年，英國科學家弗萊明幸運地發現了青黴素。這是20世紀最重要的藥物，但由於分化提純困難，青黴素一直沒有得到重視。

二戰期間，英國傷亡慘重，英國政府向美國求助，希望共同探索量產青黴素的方法。考慮到輝瑞此前量產檸檬酸的經驗，美英政府在1941年接洽了輝瑞，默沙東、和鉑以及施貴寶也參與到了青黴素的生產研究中。

1944年，青黴素大規模量產順利實現，當時一天的產量往往能超過1943年全年的產量。輝瑞成為發酵生產青黴素的領頭羊，到1945年，輝瑞的青黴素產量已經超過了全世界產量一半。二戰期間，輝瑞向盟軍提供了大量青黴素，諾曼第戰役期間，盟軍攜帶的青黴素有90%來自輝瑞。

二戰期間文宣青黴素的雜誌插圖，來源網絡

一個重要决定

運用青黴素生產的經驗，輝瑞進一步生產出了其他抗生素。1949年，在嘗試了上萬種土壤樣本後，輝瑞的科學家們終於在美國中西部的土壤中發現了一種物質，能有效對抗多種致命細菌，這就是土黴素。

當時輝瑞做出了一個重要决定。“我們自己來銷售土黴素，如果需要，那我們就進入製藥行業。”時任輝瑞總裁John Smith對自己的接班人John Mckeen這樣說到。這一決策面臨不小的風險，之前幫助輝瑞銷售產品的公司，都將成為輝瑞的競爭對手。

不過最終的結果證明，這是一個成功的決策。土黴素讓輝瑞成功地“點土成金”。1950年，輝瑞的總銷量達到6000萬美元，土黴素用不到6個月的時間就拿到了FDA的許可，並在兩年裏貢獻了42%的營收。

土黴素是輝瑞獨立發現的第一個抗生素，也標誌著輝瑞從一開始的精細化學品公司，逐漸過渡為今天的製藥公司輝瑞。1953年，輝瑞的銷售團隊已經增長到了1300人。

1954年四環素問世，手握兩種關鍵抗生素，輝瑞决定進軍歐洲。對於一個小型美國公司，海外擴張也是一個冒險舉動，但其他市場的吸引力堅定了輝瑞的擴張信念。1957年，輝瑞在英國的實驗室正式啟動，這個實驗室在後來的歲月裏為輝瑞貢獻了不少重要藥物，包括偉哥和降壓藥絡活喜（Norvasc，苯磺酸氨氯地平片）。

1958年，輝瑞推出了自己的第一種非抗生素小分子藥物，用於治療糖尿病的特泌胰（Diabinese）。這一藥物半衰期較長，用藥也較為方便，推出後也獲得了商業成功。

策略轉變

1960年代是製藥企業掀起多元化潮流的年代。與其他藥企一樣，輝瑞擔憂自身作為一家製藥公司的前景，一邊持續推進藥物研發，另一邊開啟業務多元化，啟動了包括剃須膏，護手霜和化妝品等近30種非製藥業務。那是輝瑞歷史上產品最多元的時期，從藥品到香水，從石油到寵物產品，輝瑞的產品線上琳琅滿目。

多元化讓輝瑞達成了看似不可能的“5X5”目標，即到1965年，銷量達到5億美元。

上世紀70年代輝瑞旗下的Skinny Dip香水，來源網絡

長期來看，多元化帶來的增長還是對製藥企業的研發創新有重要意義的，當年多數的純藥企最終都被競爭者並購（除了默沙東）。不過，多元化帶來的另一個直接結果就是，到了1970年代，藥企的研發支出被顯著壓縮。

輝瑞在這時候迎來了一名重要的掌門人。當時新上任的輝瑞CEO Edward Pratt强烈支持研發，而在他擔任輝瑞CEO的20年間，輝瑞正式從多元化的製造業公司，轉變成了一家基於研究的藥企。

Edward Pratt把研發預算從銷量的5%，提高到了15-20%。70年代到90年代，輝瑞的營收從10億美元增長到70億美元，研發預算卻從1971年的800萬美元增長到1981年的1.79億美元，再新增到1991年的7.57億美元。

得益於此，上世紀八九十年代，輝瑞的研究團隊極其富有成效。1982年，輝瑞推出消炎藥Feldene（吡羅普康），這是輝瑞第一個銷量達到10億美元的產品，也是當時全球銷量最高的處方消炎藥。1992年推出的降壓藥絡活喜，在1999年全球銷量超過30億美元。

要論輝瑞的爆款，還要數20世紀末1998年問世的Viagra——無人不知的小藍片。20多年來，偉哥一直是輝瑞的穩定收入來源。偉哥的誕生也是一場意外——其有效成分西地那非，原本是為了心血管疾病而設計，緩解高血壓和心絞痛。

“小藍片”因其外形得名，來源：視覺中國

西地那非對擴張心血管的藥效不太明顯，輝瑞已經打算要放弃這一藥物了。但在1990年代的臨床試驗階段，意外地在男性試驗者身上發現了有趣的副作用。研究人員發現，臨床試驗者在領過試藥之後都不願意交出餘下的藥物。

偉哥是當時上市後銷量增長最快的處方藥。1998年4月，超過20萬名醫生，為300萬患者開出了超過700萬張處方，涉及的偉哥產品高達5000萬片。1998年底，偉哥已經登入了40個國家，當年輝瑞的營收達到232億美元。

而就在偉哥之後，輝瑞也開始走上了與以往略有不同的一條運營之路——用並購來換得暢銷藥品。

規模至上

輝瑞很快進入了規模大於一切的狀態。2000年，輝瑞斥資900億美元買下了華納蘭伯特（Warner Lambert），這是當時規模最大的一筆收購之一。通過這筆交易，輝瑞把降脂藥立普妥（Lipitor）納入麾下，這是製藥界最暢銷的處方藥之一，也是醫藥史上第一個銷量突破百億美元的藥物。

當時輝瑞股價卻囙此不振，一部分責備觀點認為，輝瑞在立普妥的庇佑下，失去了研發的動力。事實上，這也是輝瑞缺乏重磅藥物產出後，選擇的發展路徑。尤其是21世紀初FDA準予的新藥數目急劇减少，大型藥企都不得不想辦法渡過難關。

數據來源：FDA

2003年，輝瑞以600億美元收購法瑪西亞（Pharmacia）。完成對法瑪西亞的收購後，輝瑞的市場份額上升到11%，比排在第二的葛蘭素史克高出50%（葛蘭素史克的市場份額只有7%）。2004年，輝瑞被納入道鐘斯工業平均指數。

輝瑞看上的是法瑪西亞的關節炎藥物Celebrex，但是，Celebrex並沒有成為第二個立普妥。2004年，輝瑞宣佈高劑量使用Celebrex可能會新增心臟病和中風的風險。

在這兩起大規模並購之後，時任輝瑞CEO仍然表示，並購不是輝瑞的主要策略，該公司希望通過投入研發和合作來實現增長。的確，輝瑞的研發投入仍然在跟隨營收擴張而迅速增長，2000年研發費用在營收中的占比上升到16.8%。但是大量的投入並沒有換來對等的回報，21世紀初輝瑞平均每項專利消耗的研發費用，遠高於默沙東、禮來等同行公司。

2009年，輝瑞以680億美元收購惠氏，這鞏固了輝瑞的頭把交椅。偉哥的專利已經到期，輝瑞現在賣得最好的是最初由惠氏研製的肺炎疫苗Prevnar 13。這也是全世界最暢銷的疫苗，輝瑞在2009年收購惠氏後，將這一疫苗收入囊中。

Prevnar 13的專利要到2026年才到期，輝瑞還有7年時間可以端穩這只鐵飯碗。此前Prevnar 13的價格每年上漲5-8%，在2010到2017年間累計上漲了超過50%。

進入21世紀的第二個十年，輝瑞仍在繼續著並購之路。但是，除了收購惠氏後的兩年以外，輝瑞近15年來的營收水准基本穩定在500億美元附近。——這也是整個製藥行業的真實寫照。

數據來源：輝瑞

2015年，輝瑞以170億美元收購了赫昇瑞（Hospira），該公司主要業務為無菌注射仿製藥和生物仿製藥。在輝瑞已有的仿製藥基礎上，赫昇瑞幫助擴大了輝瑞在仿製藥市場的份額。

2016年8月，輝瑞擊敗眾多競標企業，以140億美元現金收購了美國抗癌藥生產商Medivation，一舉成就了輝瑞在腫瘤領域的領先地位。

不過，輝瑞有兩筆更大規模的並購交易沒有如願以償：2014年希望以1180億美元收購阿斯利康，但被後者認為報價過低；2016年希望以1600億美元收購艾爾建（Allergan，肉毒杆菌生產商），最終因美國財政部抑制通過並購實現稅負倒置交易的規定而取消。

走向未來：難以起舞的大象困境

大象難以翩翩起舞，輝瑞亦不例外。偉哥橫空出世後，輝瑞的新藥研發再也沒有再現往日佳績，到了今天更是面臨尾大不掉的困境。這或許是輝瑞21世紀一心做大的原因之一——在研發遇到瓶頸時，只能通過並購來獲得相對優勢。

在藥企看來，做大規模的邏輯是成立的：收入上升了，對應的研發開支也就隨之上升，公司也就囙此有可能研發出更多新藥。在2018年的財富世界500强公司中，製藥公司只有11家，但它們的銷售規模優勢，遠遠高於身後的中小藥企。

數據來源：《財富》雜誌

15-20%的研發費用比例是製藥行業的普遍水准，但是，儘管大公司研發開支高企，他們每年獲批的新分子實體藥物（NME）數目，都是差不多的。在研發收效甚微的年代裏，全球製藥行業在2010年出現了首次研發經費下調。

輝瑞削减研發費用的幅度更加驚人，2013年，該公司研發費用/營收的比例下降到了不到13%。

自那以後，儘管FDA準予的新藥數目重新開始上升，但得益的並不包括行業裏的“大象”們。2010年以來，生物製藥公司的研發回報率節節下滑，2018年頭部12家藥企的回報率降低到只有1.9%。

德勤的研究發現，更專業化、規模更小的公司要比大公司的表現更好，它們面對特定的目標客戶，需求明確，背負的研發成本也更低。而大公司有更多的基礎設施需要維護，反而面臨更大的“研發危機”，更需要找到提高效率的途徑。

這也是整個製藥行業的困境：科研是這個行業的基礎，但是研發危機需要合理的商業模式來拯救。監管機构對新藥越來越謹慎，而現時的藥企普遍依賴專利保護期，研發遇上瓶頸，舊藥的專利不斷過期，新藥沒能及時補上，成本上升，行業前景進一步黯淡。

藥企仍然有很多種可能的方法，來用好研發經費、提高生產率。例如實現實驗流程自動化來降低人力成本，引入深度學習科技幫助提高成功率，建設起類似於開源社區那樣的研發社區（這意味著爭取專利保護的模式將成為過去式）。或者分拆整個研發鏈條，把早期試水、中後期臨床試驗和銷售區分開來，成為一個個小而高效的組織，各司其職。

今天的製藥行業仍然相當保守。做大規模的優勢已經不那麼明顯，甚至還在抑制更多的創新。隨著規模溢價越來越低，類似輝瑞這樣的“大象”們，有必要引領行業進行一次必要的“轉身”。

參考資料

Joseph G. Lombardino，A Brief History of Pfizer Central Research，2000

Carl Kaiser，Pharmaceutical Innovation: Revolutionizing Human Health，2000

John Simons，King of the Pill，Fortune，March 2003

Embracing the future of work to unlock R&D productivity，Deloitte，December 2018

Development of Deep-tank Fermentation，American Chemical Society，June 2008

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輝瑞的發家史，也是現代製藥業的縮影