乳腺癌是威脅我國女性健康的第一大惡性腫瘤，近年來乳腺癌發病率逐年上升且呈現年輕化的趨勢。根據國家癌症中心發佈的最新資料顯示[1]，我國女性乳腺癌年新發病例為30.4萬，位居女性惡性腫瘤發病第1比特。

在過去十幾年中，隨著乳腺癌早期篩查的普及和綜合治療水准的提高，中國乳腺癌患者5年生存率較前大幅度提高，可達83.2%[2]，但是對於晚期乳腺癌患者5年生存率僅20%。在我國，每年新發乳腺癌病例中約3%~8%的患者在確診時即有遠處轉移。而即使接受了規範治療的早期乳腺癌患者，仍有30%~40%會進展成晚期乳腺癌。囙此，如何提高乳腺癌治癒率，改善患者生存，提高生活質量，仍是現時乳腺癌診療中面臨的挑戰。

近年來，抗腫瘤新藥的不斷湧現明顯延長了患者的生存時間，精准醫學及個體化治療的發展，進一步改善乳腺癌患者的預後，提高了患者的活質量。本文將根據乳腺癌的不同分型總結2021年度乳腺癌領域重大進展，並對乳腺癌未來治療的研究方向進行展望，以便更好地指導乳腺癌治療。

HER2陽性乳腺癌

人類表皮生長因數受體（HER2）陽性乳腺癌占全部乳腺癌的15%~20%，具有侵襲性强、預後差的特點。HER2陽性乳腺癌首選治療是化療聯合靶向藥物治療，HER2靶向藥物的應用顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預後。

乳腺癌患者丨圖蟲創意

1.恩美曲妥珠單抗（T-DM1）

T-DM1作為國內外首個獲批上市的抗HER2乳腺癌抗體偶聯藥物（ADC），由曲妥珠單抗、不可裂解硫醚連接子和美坦辛的含硫衍生物DM1組成，具有靶向性和細胞毒殺傷的雙重抗腫瘤作用。T-DM1的全球關鍵性研究EMILIA研究[3]證實，與拉帕替尼聯合卡培他濱治療相比，T-DM1可顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌二線治療患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），確立了T-DM1為二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌標準方案。2021歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會最新公佈了EMILIA研究亞洲人群資料顯示T-DM1較拉帕替尼+卡培他濱顯著延長了患者的PFS（9.3 vs 6.9個月）和OS（34.3 vs 22.7個月）。安全性方面，亞洲人群中T-DM1組的3-4級血小板減少症的發生率新增（39.3% vs 13.9%）[4]。上述結果證實了T-DM1在亞洲人群中的療效，為亞洲患者臨床實踐提供更多借鑒。

2. Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，DS8201）

T-DXd是一種新型HER2靶向抗體偶聯藥物。相比T-DM1，T-DXd載藥為具有高度活性的拓撲異構酶抑制劑DXd，不同於DM1等微管抑制劑，避免微管類藥物發生耐藥；其次T-DXd為可裂解的連接子，可產生強效的旁觀者效應；再次T-DXd較T-DM1具有更高的抗體載藥量，囙此T-DXd具有更强的抗腫瘤活性。DESTINY-Breast 03 III期研究首次頭對頭對比了T-DXd和T-DM1治療HER2陽性轉移性乳腺癌的療效和安全性[5]，結果顯示T-DXd組中比特PFS顯著優於T-DM1（25.1 vs 7.2個月），OS具有優效性趨勢（12個月OS 94.1% vs 85.9%）。T-DXd作為新一代ADC藥物，二線治療中比特PFS超過兩年，本研究數據的重磅發佈，支持T-DXd成為HER2陽性轉移性乳腺癌的二線標準治療。但現時T-DXd尚未在國內獲批上市，存在藥物可及性問題，希望T-DXd早日在國內獲批上市，惠及中國乳腺癌患者。

3.吡咯替尼

吡咯替尼是中國自主研發的不可逆泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑。PHOEBE III期[6]研究表明，吡咯替尼較拉帕替尼可顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌的中比特PFS（12.5 vs 6.8個月，HR 0.39，p＜0.0001），2020年《中國晚期乳腺癌規範診療指南》將吡咯替尼聯合卡培他濱推薦為HER2陽性晚期二線的標準治療方案。2021年美國聖安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）上，PHOEBE研究更新了OS結果，吡咯替尼組2年OS顯著優於拉帕替尼組（66.6% vs 58.8%，HR=0.69，P=0.02）。截至2021年3月31日，吡咯替尼組的中比特OS尚未達到，但吡咯替尼較拉帕替尼有明顯獲益的趨勢[7]。PHOEBE研究更新的OS數據夯實了吡咯替尼聯合卡培他濱是HER2陽性乳腺癌晚期二線的標準治療方案。

4.維迪西妥單抗（RC48-ADC）

RC48-ADC是中國第一個創新HER2靶向ADC藥物，其偶聯的化療藥物MMAE直接強效殺傷HER2表達腫瘤細胞，同時針對異質性腫瘤細胞具有旁觀者效應。2021年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會報導了RC48-ADC治療晚期乳腺癌患者的數據，HER2陽性組的ORR 42.9%，中比特PFS 6.6個月；HER2低表達組，ORR 39.6%，中比特PFS為5.7個月[8]。上述研究證實了RC48-ADC治療HER2陽性和HER2低表達晚期乳腺癌患者的良好療效，為HER2表達晚期乳腺癌患者的治療提供了更多選擇。

三陰性乳腺癌（TNBC）

TNBC是指激素受體（HR）陰性以及HER2陰性的乳腺癌，約占全部乳腺癌的15%，TNBC侵襲性强，復發風險高，且由於缺乏內分泌及抗HER2靶向治療手段，化療易耐藥，預後常常較差，5年生存率遠低於其他類型乳腺癌。近年來，隨著研究的深入，針對TNBC的基因表達，免疫原性及臨床特性進行了大量臨床研究，在TNBC靶向及免疫治療方面取得了許多突破性進展，顯著改善了患者的預後。

乳腺癌患者丨圖蟲創意

1.奧拉帕利

奧拉帕利是一種口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，OlympiAD研究[9]證實了奧拉帕利單藥治療胚系BRCA突變HER2陰性晚期乳腺癌患者的生存獲益。2021 ASCO會議上報導OlympiA研究公佈了奧拉帕利在輔助治療階段的數據，結果發現在胚系BRCA突變/HER2陰性高危早期乳腺癌患者中，奧拉帕利輔助强化治療後，患者的3年無浸潤性疾病生存（iDFS）絕對獲益達到8.8%，3年OS絕對獲益達3.7%，該研究表明了奧拉帕利是一種BRCA胚系突變高危早期乳腺癌的輔助治療强化策略。

2.帕米帕利

帕米帕利是中國自主研發的強效高選擇性PARP抑制劑。2021 ASCO年會的一項關於帕米帕利治療胚系BRCA基因突變的局部晚期或轉移性HER2陰性乳腺癌的II期臨床研究顯示，帕米帕利在HR+/HER2-組ORR為61.9%，TNBC組ORR為38.2%[10]。該研究是現時首個公佈PARP抑制劑治療中國乳腺癌患者數據的臨床研究，進一步確認了帕米帕利用於中國乳腺癌人群的療效和安全性。

3.戈沙妥珠單抗（SG）

人滋養層細胞表面抗原2（Trop-2）與腫瘤增殖、侵襲和轉移密切相關，在TNBC中高表達。SG是由抗Trop2人源單克隆抗躰與細胞毒性代謝物SN-38偶聯而成的ADC藥物。ASCENT III期研究發現，SG相較於單獨化療顯著延長轉移性TNBC患者PFS（5.6 vs 1.7個月）和OS（12.1 vs 6.7個月）[11]。2021年ESMO大會報導的ASCENT研究健康相關生活質量（HRQoL）結果顯示，SG組相較於化療組，可顯著改善HRQoL[12]，這提示相較於化療，SG不僅可顯著延長晚期三陰性乳腺癌患者生存，還可維持或改善生活質量。

4.Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）

Dato-DXd是一種新型的靶向TROP2的ADC，由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗躰通過穩定的四肽連接子有效載荷拓撲異構酶Ⅰ抑制劑形成。2021年SABCS大會公佈了TROPION-PanTumor01 I期試驗的結果，Dato-DXd治療轉移性TNBC患者的客觀緩解率（ORR）為34%，疾病控制率（DCR）為77%，且安全性可控，Dato-DXd最常見的不良反應為噁心和口腔炎。該研究體現了Dato-DXd治療晚期/轉移性TNBC患者的前景，但仍需要進一步研究和探索[13]。

5.帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一種可與程式性死亡蛋白-1（PD-1）受體結合的單克隆抗躰，可以解除PD-1通路介導的免疫應答抑制。KEYNOTE-355研究前期發現帕博利珠單抗聯合化療對既往未經治療的局部復發、不能手術或出現轉移的腫瘤表達程式性死亡蛋白配體1（PD-L1）且CPS≥10的TNBC患者的PFS和OS有顯著改善。2021年SABCS會議更新了該研究隨訪44個月的數據，與安慰聯合化療相比，帕博利珠單抗聯合化療可顯著延長CPS≥10的TNBC患者OS達6.9個月，PFS也與取得顯著性一致獲益。證明了帕博利珠單抗聯合化療在轉移性TNBC一線治療中的地位，也支持CPS≥10作為TNBC患者預期從帕博利珠單抗+化療中獲益的合理臨界值[14]。此外，2021年ESMO大會公佈了首次將免疫治療前移至新輔助治療階段的KEYNOTE-522研究的生存隨訪結果，無論是在PD-L1+/-還是在總體人群，含鉑化療聯合帕博利珠單抗新輔助方案較單純化療能够顯著提高pCR率，並且在之後的輔助治療階段繼續使用帕博利珠單抗較安慰劑能够提高無事件生存率（84.5% vs 76.8%）[15]。在預先設定的包括腋窩淋巴結陽性、陰性，腫瘤分期II期和III期等亞組中，帕博利珠單抗的加入對於有高危因素的TNBC患者也顯現出了一致的獲益[16]。

6.阿替利珠單抗

早期IMpassion 130研究發現anti-PD-L1抗體阿替利珠單抗聯合白蛋白結合型紫杉醇能够顯著改善PD-L1陽性TNBC患者的PFS和OS[17]，然而隨後的IMpassion 131研究卻發現，阿替利珠單抗聯合紫杉醇卻無法使TNBC患者獲益[18]。阿替利珠單抗在晚期三陰性乳腺癌一線治療不一致的結果有待於深入探索。中國學者通過綜合單細胞轉錄組測序等方法對兩組治療方案患者腫瘤微環境探索性分析，發現紫杉醇選擇性地損傷潜在的腫瘤反應性T細胞和DC細胞，損害抗腫瘤免疫，從而影響免疫聯合治療的療效，合理的解釋了兩組研究結果的差异，為TNBC的精准免疫治療提供了新的方向[19]。

激素受體（HR）陽性乳腺癌

HR陽性乳腺癌約占乳腺癌整體人群的70%，內分泌治療是HR陽性患者的主要治療手段之一，但仍有一部分患者因為內分泌治療耐藥出現復發。近年來，靶向藥物包括細胞週期蛋白依賴性激酶4和6抑制劑（CDK4/6i）、PI3K/mTOR訊號通路抑制劑的出現改變了HR陽性乳腺癌的治療格局，豐富了這類患者的治療選擇。

乳腺癌丨圖蟲創意

CDK4/6i能够有效地阻滯腫瘤細胞從G1期進展到S期，對抗腫瘤細胞週期調控的喪失，阻斷腫瘤細胞增殖。CDK4/6i聯合內分泌治療相比於單純內分泌治療可顯著降低疾病進展風險[20]。

前期PALOMA系列研究的分析數據已顯示出呱柏西利聯合內分泌治療的優勢。2021年ASCO會議更新了PALOMA-3研究隨訪73.3個月的結果[21]，在既往內分泌治療失敗乳腺癌患者中，接受呱柏西利+氟維司群治療組較安慰劑+氟維司群治療組有持續的生存獲益（34.8 vs 28.0個月）。在探索性分析時，通過檢測ctDNA發現在ESR1突變的患者中，呱柏西利+氟維司群聯合方案組的OS取得顯著獲益（27.7 vs 20.2個月）。PALOMA-4研究則通過III期試驗進一步證實呱柏西利+來曲唑在亞洲患者中的療效，可以顯著延長PFS（21.5 vs 13.9個月）[22]，與既往PALOMA-2研究的亞組分析顯示出了一致的結果[23]。MONALEESA系列研究MONALEESA-2[24]和MONALEESA-3[25]也更新了最新的隨訪數據，同樣印證了瑞博西尼聯合內分泌治療絕經後HR陽性、HER2陰性晚期乳腺癌患者能够取得顯著的OS獲益。

總結與展望

在過去10年間中國乳腺癌患者5年生存率比率大幅度提高，乳腺癌的治療也進入基於分子分型的精准治療時代。近年來，隨著抗HER2藥物如小分子酪氨酸激酶抑制劑（吡咯替尼等）和ADC類藥物（T-DM1、DS-8201、維迪西妥單抗等）的出現，優化了HER2陽性乳腺癌患者的全程治療，患者預後得以改善。除此之外，也為HER2低表達患者的治療提供新的選擇。在化療領域，新型化療藥物如優替德隆和艾立布林的開發為三陰性乳腺癌患者帶來了新的治療選擇。同時隨著免疫治療的興起，有效聯合免疫抑制劑和化療可能為乳腺癌病人帶來生存獲益，但用藥時機、聯合用藥方案選擇和適用人群仍需合理評估。HR陽性乳腺癌對化療相對不敏感，隨著CDK4/6抑制劑的上市，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療已經成為HR陽性晚期乳腺癌患者標準的策略。但對於CDK4/6抑制劑用藥順序以及治療耐藥後用藥選擇仍需繼續探索。

新藥開發與臨床研究層出不窮，如何實現藥物最佳排兵佈陣、發生耐藥後治療策略的選擇以及新靶點的探索仍是未來臨床醫生和科研工作者的重點研究方向，使乳腺癌患者得到精准化和個體化的最佳治療，取得更大的臨床獲益！

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作者：中國醫學科學院腫瘤醫院吳雲呂丹馬飛

編輯：黃美清