安慶，位於皖省西南部，地處長江中游北岸，南臨長江，東靠菱湖，西面則是皖江，只有北面集賢關一條陸路通向外界。從軍事角度看，在沒有强大水師之情况下，安慶很容易被對手困死，對防守一方相當不利。從戰畧角度看，安慶又顯得非常重要，向西可以攻打湖口、九江、田家鎮、半壁山、武昌，向東可以遮罩蕪湖、南京、鎮江，算是咽喉要道。換句話說，安慶西遏武昌，東控金陵，是長江之“七寸”，歷來為兵家所必爭之地。元朝末年，朱元璋曾與陳友諒在此處打了一仗，雙方水陸兩師同時開打，老朱守住了要塞，為後來的鄱陽湖大捷奠定基礎。

1853年2月，林鳳祥、羅大綱充當開路先鋒，分別率領陸師、水師，從武昌東下，連續攻克黃梅、九江、湖口、安慶、池州，3月攻入南京，並在此定都。6月，胡以晃、賴漢英率4萬大軍西征，韋俊、石祥貞、曾天養、林啟榮為先鋒，出師奪取長江中下游地區，為天京籌集糧食物資之同時建立戰畧防禦圈。安慶，是西征攻克的第一座省會城市，胡以晃留下來鎮守，後則是羅大綱、石達開、秦日綱等鎮守。此後，安慶便成為太平軍西征的前進基地，主帥在此節制各路兵馬，圖謀長江中游。1856年9月，“天京事變”爆發，楊秀清、韋昌輝兩位軍師死於非命，翼王石達開一言不合就外出單幹。楊秀清死後，太平天國軍事統一指揮體系崩潰，將領各自為政，搶奪地盤，正如李秀成所言：“互不統屬，各自爭雄”。在此背景下，安慶成了陳玉成地盤（常年在鄂皖一帶作戰，近水樓臺先得月），別人無法染指，守將也是清一色的英殿人馬，這就為後來安慶陷落埋下隱患。

1858年5月，由於石達開兩次拒絕林啟榮“血書求援”，守衛達5年之久的九江城失陷，17000名將士全部陣亡。接著，胡林翼開始擬定“東征計畫”，率湘軍水陸主力進犯安徽，李續賓、鮑超、多隆阿等悍將隨從，前鋒直抵安慶城下，並摧毀城外各營壘，完成對城池包圍。此時，太平軍攻克廬州，李續賓立刻北上爭奪城池，連克太湖、潜山、桐城、舒城，直抵廬州南三河鎮，湘軍士氣如虹。可惜，陳玉成早已部署好圈套，就等著李續賓來犯。11月，陳玉成、李秀成聯合“撚軍”，共10萬人，猛攻李續賓，全殲所部6000餘人，李續賓陣亡，贏得三河大捷。此後，湘軍元氣大傷，太平天國又在安徽戰場反攻，胡林翼被迫暫時中止圍攻安慶計畫，安慶保衛戰得以延后近兩年。

1860年5月，太平軍第二次摧毀“江南大營”後，乘勝進攻蘇州、常州，奪取大清東南財稅重地，建立蘇南根據地。與此同時，曾國藩、胡林翼再次執行“東征計畫”，派曾國荃“吉字營”9000兵馬，彭玉麟、楊載福水師4000人，李續宜湘軍8000人，多隆阿馬隊一萬餘，鮑超“霆軍”6000餘人，4萬餘大軍進犯安慶。陳玉成聞訊，立刻從東線返回，並邀請李秀成幫忙，可李秀成以“蘇省未定，民心未服”為由婉拒。李秀成不願意幫忙，陳玉成只好自己回來，從桐城南下直接救援安慶，可無法衝破多隆阿、李續宜防線，行動宣告失敗。沒能直接救援安慶，陳玉成便讓部將葉芸來死守安慶，等待自己找來援軍，而後再內外夾擊湘軍，再現三河大捷之輝煌。可惜，陳玉成沒能如願，因為老鄉李秀成不願意幫忙，他正在經營蘇南地盤，哪管安慶死活。這就是軍事統一指揮體系崩潰導致之惡果，後來李秀成在雨花臺決戰時也深受其害。

沒能直接救援安慶，李秀成又不願意幫忙，陳玉成憂心忡忡，心急如焚，城內的葉芸來更是壓力十足。為此，陳玉成請出洪仁玕，讓他去做李秀成工作，希望忠王能以大局為重，出兵幫忙。礙于洪仁玕情面，李秀成答應幫忙，執行大本營决定好的“西征武昌”計畫，攻打湘軍大後方，迫使胡林翼回援，達到不攻自救之目的。按照計畫，陳玉成從江北進軍，李秀成從江南進軍，李世賢、楊輔清、黃文金等在皖南、贛北牽制湘軍，為西征大軍做掩護。不過，李秀成對西征並不積極，當陳玉成大軍抵達黃州時，李秀成還在江西，並未進入湖北。那麼，李秀成在江西幹嘛呢？很簡單，他在招收天地會起義軍，招納脫離石達開北上之翼殿兵馬，擴充實力。沒等到李秀成，英國公使揚言保護武昌，葉芸來又連續發出求援訊號，陳玉成只好放棄攻打武昌，回師決戰湘軍。

陳玉成離開黃州時，也料定安慶難以守住，於是先留下3萬小左隊在湖北隨州，以防不測。小左隊以騎兵為主，在賓士戰馬上依然能保持極高命中率，是一支强大的突擊力量，若是能投入安慶戰場，與多隆阿馬隊血拼，估計有衝破防線之可能。可惜，陳玉成還是有所保留，因為這是他最後之資本。李秀成呢？陳玉成離開黃州三個月後，他才匆匆到達，此時武昌城內僅有2000守軍，胡林翼大為驚恐，直呼：“笨人下棋，死不顧家”，吐血數昇，深恐武昌失守，老巢被端。不過，李秀成可沒心思打武昌，他直接回師蘇南，連安慶都不去救援，有種事不關己高高掛起之感覺。洪仁玕對此評估：“弃上游不顧，徒以蘇省之繁華，若皖省有失，必不能久矣”。李秀成也覺得不好意思，於是讓麾下大將吳定彩、女婿黃金愛率數千兵馬增援安慶，但他自己本人則帶兵去攻打江蘇、浙江，開拓新地盤。

1861年5月，葉芸來終於等到了陳玉成大軍，心中十分高興，可很快就高興不起來了，因為陳玉成此時很無奈，難以有所為。陳玉成來到安慶後，全軍駐紮在北面集賢關，連營數十裏，紮營百餘座，並匯合楊輔清大軍。表面上看，援軍聲勢浩大，可缺少必要精銳騎兵，故而屢次衝鋒均不能破解多隆阿防線，大軍無法從桐城南下增援安慶，葉芸來只能自己苦苦掙扎。對此，陳玉成很著急，决定親自去桐城與洪仁玕、林紹璋商議對策，留下劉蒼琳等4000精兵駐守集賢關外赤崗嶺高地，另派8000兵馬駐守安慶東面菱湖，確保糧道運輸，吳定彩則進入安慶協助葉芸來防守。部署完畢後，陳玉成率兵去桐城，黃金愛斷後，鮑超、多隆阿發起攻擊，黃金愛差點戰死，所部損失殆盡。如此，李秀成與陳玉成關係更加惡化，也為日後陳玉成受困廬州，李秀成不救援買下伏筆。

關鍵時刻，陳玉成去了桐城，曾國荃、鮑超、多隆阿等便强攻赤崗嶺，摧毀所有營盤，劉蒼琳戰死，其餘兵馬則悉數被殺。菱湖東面各營壘也隨之被摧毀，8000將士投降，隨後全部被屠殺，無一倖存。菱湖營壘失守，安慶糧道中斷，葉芸來等將士食草、樹皮、老鼠充饑，並屠殺戰馬，繼續抵抗。此時，陳玉成本應該放弃安慶，讓葉芸來、吳定彩突圍而出，從長計議。但是，由於地盤意識嚴重，陳玉成並不想放弃。為此，陳玉成在桐城與洪仁玕、林紹璋等大吵一頓，痛責他倆作戰不利，林紹璋又仗著資格老，乾脆不出兵協助。8月，陳玉成、楊輔清集合重兵，每人手中拿著一束稻草，强攻曾國荃事先構築起來的壕溝防線。太平軍奮勇拼殺，前赴後繼，城外血流成河，可依然無法突破防線。9月，叛徒程學啟利用“穴地攻城”戰術，炸毀北門城牆，而後由炮眼殺入，安慶就此陷落。

安慶陷落後，葉芸來、吳定彩等20000餘將士繼續巷戰，最後無一倖存。曾國藩進入安慶後，為了犒勞將士，激烈士氣，下令“兵丁大索三日”（選自《曾文正公全集》），安慶幾乎變成一座空城。曾國藩在給清廷奏疏中寫道：“實無一人得脫”，“大快人心”，後人囙此稱之為“曾剃頭”，自有道理。

此次安慶戰役，城破時20000餘人陣亡，加上之前會戰時損失，太平軍接近10萬精銳被拖進這“絞肉機”，元氣大傷。此次戰役失敗，暴露出了太平天國軍事指揮體系上的重大缺陷——沒統一指揮，各自為政，難以集中力量戰勝敵人。安慶陷落，天京西面門戶洞開，李秀成在蘇南也就獨木難支了。