李景隆年輕時喜讀兵書，舉止雍容，深得明太祖的看重，于洪武十九年（1386年）襲爵曹國公。他多次到湖廣、陝西、河南等地練軍，還曾負責與西番的茶馬互市貿易，後掌管左軍都督府，加太子太傅。

洪武三十一年（1398年），明太祖病逝，皇太孫朱允炆繼位，是為建文帝。李景隆因是建文帝心腹，深受親近信任。不久，周王朱橚被告發謀反。建文帝派李景隆以備邊為名前往開封，包圍周王府，將周王全家押回南京，廢為庶人。

建文元年（1399年），燕王朱棣起兵靖難，在真定（今河北正定）大敗長興侯耿炳文。黃子澄向建文帝推薦李景隆，建議讓他接替耿炳文。八月，建文帝任命李景隆為大將軍，讓他率五十萬大軍北伐，並親自在江邊餞行，行“捧轂推輪”之禮，賜“便宜行事”之權。

同年九月，李景隆兵至德州，調集各路兵馬，進駐河間。朱棣對李景隆非常輕視，命世子朱高熾留守北平，自己卻率精銳兵馬援救永平，後又奔襲大寧（今內蒙古寧城）。李景隆聞訊，率軍圍困北平，攻打北平九門。朱高熾只是憑城堅守。期間，都督瞿能幾乎攻破張掖門，卻因被李景隆所忌，只得撤回，以致功敗垂成。

十一月，朱棣回師北平，擊敗都督陳暉所部，而後與李景隆在鄭村壩（今北京大興東二十裏）會戰。他率精騎為先鋒，左右衝擊，連破南軍七座營寨。燕將張玉列陣進擊，直抵北平城下。城中守軍也鼓噪殺出。李景隆大敗，拋弃物資，連夜撤退。南軍各部盡皆南奔。十二月，李景隆撤回德州，準備等來年開春再北上攻燕。

建文二年（1400年），朱棣攻打大同。李景隆率軍援救，兵出紫荊關，卻因燕軍早已回師，無功而返。建文帝認為李景隆用兵不順，是因權柄太輕，便授以“專征伐”之權，賞賜黃鉞弓矢。四月，李景隆在德州誓師北上，與武定侯郭英、安陸侯吳傑會兵真定，合軍六十萬，進駐白溝河（今河北雄縣境內）。結果再次被燕軍擊敗，只得拋弃全部輜重，撤回德州，不久又退至濟南。

同年十月，建文帝將李景隆召回南京，但卻並未治罪。李景隆前後喪師數十萬，使得攻守形勢逆轉，朝廷再也難以組織大規模的軍事征討。御史大夫練子寧、宗人府經理宋征、禦史葉希賢紛紛上疏，認為李景隆“失律喪師，懷貳心”，應予誅殺。黃子澄慚憤不已，請求誅殺李景隆，以謝天下。建文帝對此一概不聽。

建文四年（1402年）[8]，燕軍打過長江，直逼南京，建文帝憂懼不已。方孝孺再次上疏，請誅李景隆。建文帝不准，反而命李景隆與兵部尚書茹瑺、都督王佐到燕軍營地請和，表示願意劃江而治，被朱棣拒絕。不久，燕軍兵至金川門。李景隆與穀王朱橞開門投降，迎燕軍入城，南京陷落。此時宮中火起，建文帝不知所終，史稱“金川門之變”。

同年六月，燕王朱棣即皇帝位，是為明成祖。李景隆因有“默相事機之功”，被授為奉天輔運推誠宣力武臣、特進光祿大夫、左柱國，加封太子太師，並增歲祿一千石。當時，朝廷每議大事，李景隆都位於班列之首。靖難諸功臣為此憤憤不平。

永樂二年（1404年），周王朱橚上疏揭發李景隆，稱他在建文年間曾“至邸受賂”。刑部尚書鄭賜也彈劾李景隆“包藏禍心，蓄養亡命，謀為不軌”。明成祖不予追究。後來，成國公朱能、吏部尚書蹇義、六科給事中張信等大臣再次彈劾李景隆，稱他與弟弟李增枝陰謀叛逆。明成祖遂削去李景隆的功臣勳號，不許他上朝面君，以國公之爵賦閑在家。

不久，禮部尚書李至剛上疏奏道：“李景隆在家中接受家人跪拜，如君臣之禮，大逆不道。李增枝多立莊田，蓄養數百奴僕，意懷叵測。”明成祖遂褫奪李景隆的爵位，將他與李增枝以及妻、子數十人一同軟禁於家中，並抄沒其家產。李景隆曾絕食十日，但卻始終未死，至永樂末年方才去世。