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借助自己的免疫系統來抵抗癌症，已經成為免疫療法的覈心關鍵，尤其是免疫檢查點抑制劑（ICI）的出現讓抗癌療法走上了更高的臺階，它讓許多癌症患者的生命得到了延續。

但是，即使是ICI也不是萬能的，一些使用了該療法的癌症患者通常會面臨復發的情况，甚至對ICI產生抗性。實際上，ICI主要通過恢復和啟動T細胞的功能來發揮作用，難免有時會勢單力薄。

而如果我們還能借助天然免疫的力量來輔助ICI療法，那麼聯合療法的抗癌能力將得到更進一步增强。比如1型干擾素（IFN 1）就是一個很好的目標，它在天然免疫反應早期就會產生，並能動員非常多類型的免疫細胞。

當下一種治療思路是直接給患者注射IFN 1，但實際操作起來局限性很大，因為其有著劑量限制毒性不能大量注射，此外IFN 1受體也會逐漸消失。如果能够在體內機制方面想辦法帶動IFN 1，那麼抗癌療法肯定會事半功倍。

想要驅動IFN 1，科學家首先要找到是什麼在調控它。根據以往研究結果，擔任著這一功能的是被稱作類泛素蛋白修飾小分子（SUMO）的蛋白，它能通過類泛素化修飾來關閉IFN 1的訊號通路。

現在，《科學-轉化醫學》的新研究展示了一種分子TAK-981，其能够抑制類泛素過程來延長IFN 1的訊號時間，讓體內IFN 1的表達量得到顯著提升。

TAK-981主要通過與SUMO蛋白形成不可逆的加合物來發揮作用，三種參與類泛素化的SUMO蛋白都會因為TAK-981而失活，囙此IFN 1的訊號通路不會再被它們關閉。

圖片來源：123RF

而研究者通過細胞實驗發現，TAK-981能够啟動小鼠脾臟細胞和T細胞中IFNβ和IFN相關刺激基因的表達。甚至是實體瘤細胞中也能觀察到相同的結果。

根據研究在B細胞淋巴瘤小鼠中的測試結果，想要在體內引起這一反應也非常簡單，只需要向腫瘤所在區域微量注射TAK-981即可。

▲注射TAK-981後，小鼠腫瘤中的1型干擾素受體會大量表達（圖片來源：參考資料[1]）

那些被注射了該分子的小鼠，它們的血液淋巴細胞、脾臟以及腫瘤組織的IFN 1通路基因得到大量表達。相關的免疫反應過程也得到了啟動，細胞對IFN的反應同樣有所增强。

通過血液樣本分析，研究者發現這些經過TAK-981處理的小鼠，樹突細胞和T淋巴細胞的活性也得了增强，這說明這種小分子足以調動全身免疫系統來參與抗癌。

一旦有了TAK-981的幫助，免疫系統被全面啟動的小鼠，它們的腫瘤體積也會迅速减小，甚至有2只小鼠的淋巴瘤完全消失。這一過程可能與T細胞功能增强有密切聯繫。

研究指出，將ICI療法與TAK-981聯合使用還能進一步改善小鼠的生存狀況。該聯合療法或許能够成為未來幫助人類抵抗癌症的一種全新方向。

參考資料：

[1]Lightcap E S，Yu P，Grossman S，et al. A small-molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models[J]. Science Translational Medicine，2021，13（611）：eaba7791.

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