集采或將打破跨國藥企的市場壟斷

終生服藥，就像一個詛咒，糖尿病就屬於這一類。

國家衛健委曾在2021年3月的一次控糖啟動會表示擔憂：中國的糖尿病患者已超過1.2億，排在全球首位，控糖達標的還不到16%，仍有1億多人血糖控制成問題。

這些人都是胰島素的使用者或潜在使用者。雖然糖尿病患者可以通過服藥來控制，但似乎到最後，大部分患者都會轉成胰島素的用戶。

中國是糖尿病大國，根據米內網的數據，2020年中國公立醫療機構終端的胰島素及類似藥銷售額已接近270億元。可對比的是2020年，中國抗腫瘤化學藥總銷售額1000億元。創新藥企都在尋求癌症特效藥，卻忽視了龐大的糖尿病市場。

米內網資料顯示：雖然通化東寶，甘李藥業，聯邦製藥等國內企業都在盡力追趕，但截至2020年12月底，諾和諾德，賽諾菲，禮來三大外資藥企的中國胰島素市場份額總和，依然超過70%。

由於巨頭的長期把持，這一市場死水微瀾，難得看見攪局者。

集采，給了胰島素市場重新分配利益格局的機會。但從現時國家醫保局的分組情况來看，強勢的外資胰島素企業，依然還會繼續控制局面。

全球第一款胰島素的誕生

上世紀初，全球大部分人口生活條件還沒那麼好。胰島素當時主要用於治療1型糖尿病，也就是先天性糖尿病。

1922年，胰島素被發明出來，15歲的伊莉莎白成為了胰島素的第一批受益患者。她是一比特1型糖尿病患者，小女孩不得不在4年裏靠“饑餓療法”維持生命，胰島素讓她重回生活正軌。

幸運的背後，是科學家100多年的發現和探索。

1815年，法國化學家Michel Chevreul在糖尿病患者的尿中分離出葡萄糖；50年後，德國病理學家Paul Langerhans發現了胰島；直到1909年，比利時醫生Jean de Mayer才發現具有降血糖作用的胰島素。

胰島素的選取和純化，則是Frederick Banting、MacLeod等多個研究者共同努力下才完成的，這兩位科學家因為胰島素獲得了諾貝爾生理或醫學獎。

但當時Banting等人用的胰島素是從牛胰臟中取出的溶液，純度不够，沒法大規模生產。美國禮來公司嗅到了商機並第一個搶佔市場，開發出了全球首個商業化的胰島素產品“因蘇林”。

上市第一年，“因蘇林”給禮來賺了100萬美元，這筆錢當時可以在紐約曼哈頓市區買上100套房子。

“因蘇林”是第一代胰島素的代表，起效時間短，患者需要每天注射3次；選取難度大，4.5噸的牛胰腺才能產生出500克的濃縮胰島素晶體。

市場期待胰島素更新換代，這就給了諾和諾德、賽諾菲等企業機會。

胰島素的升級換代兩家巨頭後來居上

當時，科學家Banting將胰島素的專利並非獨家授予禮來。所以，諾和諾德、賽諾菲等企業也有機會分一杯羹。

各家企業都在研究如何延長胰島素起效時間地科技。科學家們嘗試將胰島素與各種其他溶液混合，發現金屬離子、魚精蛋白可以有效延長胰島素的作用時間，在這個基礎上，中長效的胰島素被開發出來。

諾和諾德在1946年研發了知名的NPH動物胰島素，用的就是魚精蛋白。幾年之後，賽諾菲的前身赫斯特也研製了2款胰島素，一款中效的作用時間在9到14小時之間，另一款長效的可延長在18到26小時之間。

新中國成立之初，中國的科學家成功合成了結晶牛胰島素，創造了人工合成蛋白質的歷史。

但是，這些胰島素都是動物來源的，雖然解决了長效的問題，卻繞不開人體的免疫排斥反應。

1978年，Genetech率先通過轉基因技術生產出了重組人胰島素。幾年之後，禮來、諾和諾德的人胰島素產品也相繼上市，禮來的優泌林於1982年在美國上市，成為全球首個獲批的基因工程胰島素。此時，胰島素雖然在科技上有了歷史性突破，但仍舊美中不足。

人胰島素最難解决的問題是同時實現“長效”和“平穩釋放”：短效人胰島素起效時間不够快，長效胰島素起效不够平穩。

為了解决上述問題，被稱為“三代胰島素”的胰島素類似物被開發出來。禮來在1996年上市出了世界上首個短效胰島素類似物——賴脯胰島素；4年之後，賽諾菲上市了長效胰島素類似物，即甘精胰島素。

不過，這兩家企業最後都被諾和諾德反超。

在中國市場上，根據米內網的數據，2020年諾和諾德一家的胰島素就占了近一半，賽諾菲接近15%，禮來在10%以上。

2020年中國公立醫療機構終端的胰島素TOP10中，諾和諾德就占了4個，諾和諾德賣的最好的一款，是一種將中效和速效按比例混合的一種“預混”胰島素門冬胰島素302020年國內的銷售額超過50億元。

同在TOP10內的一家國內企業對健識局表示：“國內的品牌基本都在二三線及以下都市，一線都市基本都只認諾和諾德。”

國內胰島素企業的三强爭霸

國內胰島素企業，能打的主要有三家：甘李藥業，通化東寶以及聯邦製藥。

聯邦製藥是傳統化藥企業，胰島素是其一部分業務。聯邦的精蛋白重組人胰島素混合注射液市場份額不大。

甘李藥業和通化東寶的兩個胰島素品牌，分別位居TOP10榜單的第四和第五位，力壓禮來旗下的兩款胰島素。

能有這樣的成績已屬不易。上個世紀90年代，國內的胰島素生產水准基本停留在第一代動物胰島素上，沒有實力與外企企業競爭。當時諾和諾德、禮來的二代人胰島素相繼進入中國，迅速成為中國糖尿病患者的一線用藥。

甘李和通化東寶能够實現逆襲，還要說到兩個北大的校友甘忠如和李一奎。二人聯手創立的通化安泰克，正是今天甘李藥業與通化東寶的前身。

1998年，中國首個合成人胰島素“甘舒霖”被研發出來，結束了二代胰島素的進口依賴。幾年之後，甘忠如創立了甘李藥業，李一奎創立了通化東寶。通化東寶長期以二代胰島素為主，甘李藥業生產三代胰島素。直到最近幾年，兩家企業都開始在二代，三代胰島素上佈局生產。

在細分領域上，甘李藥業和通化東寶各有所長。健識局獲悉，2020年，甘李藥業在三代甘精胰島素的中國市場份額超過了40%，可與幾家外企藥企一爭高下；通化東寶在二代重組人胰島素的市場份額也占到了34%，僅次於諾和諾德。

國內企業中，宜昌東陽光、合肥天麥也獲批上市了二代重組人胰島素，雖然市場佔有率還無法上規模，但與跨國藥企對陣的架勢已經拉開。

胰島素集采國產替代加速？

藥品集采有加速國產替代的大趨勢，胰島素會不會也出現同樣的局面？

9月10日，國家藥品聯採辦發佈了胰島素專項相關企業和產品清單，二代，三代胰島素按照“速效，基礎，預混”分為三類，一共6組，共涉及81個胰島素產品。

北京大學醫學部研究員陶立波曾表示：集采形成的新生市場容量，幾乎都被仿製藥品佔據。從現時開展的5輪國家集采來看，外資原研藥參與熱情並不高，仿製藥幾乎全控集采市場，正體現了國產替代。

對於即將到來的胰島素專項集采，是否也能產生國產替代的效果，這一點還存在爭議。

在甘李藥業看來，自身的二代胰島素剛剛起步，國內胰島素價格也存在優勢，可以通過集采擴大市場份額。

但另一種聲音認為：胰島素集采除了讓胰島素降價，對市場格局影響不大。2020年武漢啟動了胰島素專項集采，諾和諾德，賽諾菲，禮來仍舊佔據了68%的市場份額，原本排名第一的諾和諾德，反倒得標最多，胰島素市場格局基本沒有改變。

國內一家胰島素企業對健識局表示：這次胰島素集采是多家入圍，常用的品牌基本不會出現出局的情况。諾和諾德等進口胰島素進入中國早，在一線都市部分醫生和患者形成了使用習慣，建立了信任，想短時間改變市場格局並不容易。

但國內的企業並未放弃。健識局獲悉，通化東寶的三代胰島素已經進入了北京安貞醫院，民航總醫院等一批三甲醫院，同時也在基層市場拓展發展空間。

甘李藥業也在諾和諾德的拳頭產品“諾和銳30”上展開競爭，這款產品是第三代預混型門冬胰島素，一直壟斷著國內的市場。2020年12月，甘李藥業的門冬胰島素30獲批，打破諾和諾德壟斷；2021年7月，聯邦製藥的同款產品也獲批上市。

市場雖大，但還要靠品牌

一家國內胰島素企業感慨到：國產胰島素在質量上與進口品種基本沒有差別，就是人家品牌效果做得好，我們做的確實還不够。

早在2002年，諾和諾德與原衛生部簽訂了“中國糖尿病管理工作項目合作協定書”。清華大學的一份有關諾和諾德胰島素行銷策略的論文表示：諾和諾德進入中國之後，通過與政府機構合作的管道，樹立了自己的權威。並通過不斷反覆運算產品，建立新的行業標準。

國內企業在這方面起步太晚，儘管甘李藥業2021年年初開始與國際糖尿病聯合會達成合作，開展患者教育，但樹立權威還需要更多的時間，研發創新之路依然任重道遠。

而且，中國市場上胰島素的競爭覈心，不僅在於糖尿病患者的數量，還在於患者的認可程度。

甘李藥業曾在投資者互動平臺表示：全球胰島素市場規模為400億美元，國內現時僅有270億元。中國是全球糖尿病患者最多的國家，仍有相當大的市場空間有待開發。

這一現象是有內在原因的。和抗癌藥物不同，胰島素在中國還面臨另外的拓展困境：中國人並不習慣定期打針的管道。

注射胰島素可以幫助患者控制血糖，但不能恢復患者自體的胰島素合成功能。中國民間也有“胰島素有依賴性”的說法，這雖然是誤讀，但的確影響了胰島素在中國的推廣。

控制血糖除了打胰島素，還能吃降糖藥物。這兩類治療方案上，中外出現了明顯的差异。

一般認為，全球範圍內降糖藥物市場超過50%被胰島素佔據，其他則為口服降糖藥物，包括DPP-4抑制劑、GLP-1抑制劑等；但在中國，根據米內網數據，光是DPP-4抑制劑，2019年全國樣本醫院銷售額就達到了258億元，接近胰島素的水准。

集采能否擴大胰島素的使用面？這也是存疑的。

通化東寶在2020年年報中稱，農村大量糖尿病患者依然沒有得到篩查和確認，基層還有龐大的糖尿病患者群體。但這些患者是會吃藥、控制飲食、慢慢調理，還是會打胰島素、放開飲食控制，灑脫生活？結果恐怕不難預測。

國內的企業也開始瞄準海外市場。健識局獲悉，截至2021年9月，甘李藥業的胰島素已經陸續在白俄羅斯，哈薩克共和國等國家獲批，在歐美地區已經開展了三款胰島素的I期臨床試驗。

未來胰島素的競爭，恐怕是全方位的。

文丨大衛

運營丨廿十三

每天兩篇深度稿件，解碼醫藥健康