1941年1月，新四軍在安徽南部的茂林地區遭遇國民黨軍的包圍襲擊，除兩千餘人突圍外，其餘新四軍大多葬身敵手。這就是震驚中外的皖南事變。

皖南事變之後，國共兩黨關係逐漸走向破裂。

事實上，對於皖南事變，國共雙方各有說法。國民黨方面認為新四軍違抗中央命令，必須予以懲治，延安方面則把這次事變當作國民黨蓄謀已久的陰謀，認為國民黨亡我之心不死。不過，近年來隨著大量史實資料的披露，國民黨並非一開始想要消滅新四軍，皖南事變的悲劇經歷了一個不斷摩擦、對抗的過程。

據資料記載，皖南事變發生的三個月前，新四軍江南縱隊按照延安的命令，挺進蘇北地區，同國民黨韓德勤部發生武裝衝突。隨著摩擦事件的陞級，韓德勤部企圖一舉消滅江南縱隊，為保存革命火種，江南縱隊當即決定實施反攻。

1940年10月初，陳老總率軍攻佔黃橋和薑堰地區，並多次擊退前來支援的國民黨第八十九軍。在黃橋戰役中，國民黨第八十九軍軍長李守維也被我軍擊斃，這也是後來國民黨軍事集團政策轉變的一個重要原因。

早在皖南事變前夕，國民黨當局就明確命令南方各地的“殘餘武裝”接受國民政府的改編，然而，為保持軍隊獨立性，延安方面一再聲明，要保證黨對新四軍的獨立領導。這下子犯了蔣介石的忌諱，他認為新四軍既不服從中央指揮，又將部隊駐紮在南方腹地，實在是讓人如鯁在喉。

1940年10月19日，國民黨軍事委員會致電八路軍總部，對新四軍、八路軍發出最後通牒。他們要求新四軍、八路軍退出江北、江南地區，限期開赴黃河以北。如若不然，必將進行武裝打擊，這實際上是在黃橋之戰後期進行的一次輿論文宣，其目的就是迫使新四軍退出現有根據地，退回黃河流域。

為應對國民黨當局的武力威脅，朱總司令發出電令，只同意長江以南的新四軍轉移到江北地區。國民黨當局聞訊後，立即在何應欽、白崇禧的授意下，擬定了一份《剿滅黃河以南匪軍作戰計劃》，交由蔣介石審閱。

對於國民黨高級將領心裡的那些小九九，蔣介石心知肚明，儘管他也想一舉消滅心腹大患，但發動如此大規模的“剿共”戰爭，實在是不現實。囙此，蔣介石對這份作戰計畫一直一拖再拖，希望延安方面能給出令人滿意的解決方案。

老蔣的目的很明確，只要將八路軍和新四軍趕到黃河以北，拔掉眼中釘就行。至於軍事手段，不到萬不得已不能使用。但他沒想到，事關軍隊獨立性，誰也不能後退，要將革命烈士流血犧牲換來的根據地徒手讓人，根本不可能。於是，一來二去，雙方的談判陷入了僵局。

鑒於延安方面的強硬立場，國民黨當局决定啟用軍令部呈請的作戰方案。明眼人都能看出，一場關於國共雙方的軍事衝突在所難免，只不過沒想到這場衝突來得這麼快。

1941年1月，國民黨當局製造的皖南事變爆發。新四軍軍部及所屬部隊九千多人，在向北轉移途中遭到國民黨軍的圍攻。除過上文提到的兩千多人成功突圍以外，其餘將士大都壯烈犧牲或被俘。軍長葉挺在同國民黨當局談判時被非法扣押，而副軍長項英、參謀長周子昆則壯烈犧牲。

面對此種嚴峻局勢，我黨仍然克制底線，以抗日大局為重，積極與國民黨當局談判。在談判無果的情况下，我黨當即決定重建新四軍軍部，命令陳老總代理新四軍軍長，負責新四軍軍部的重建工作。

新四軍統一整編後，部隊迎來了高速發展的機遇期，其活動範圍遠遠超出中共中原局的管轄範圍。蔣介石自以為取消新四軍番號就能使我軍就範，可沒想到壞事變成了“好事”，這正印證了那句老話，“害人者，人必從而害之”。