明王朝建立後，朱元璋開始統一全國。當時明政府仍面臨十分嚴峻的形勢，大量元朝殘餘勢力仍活躍在北方，而南方則有廣東的何真、四川的夏政權和雲南的蒙古貴族梁王把匝刺瓦爾密等割據勢力。朱元璋為統一全國，派出重兵，同時進行北伐南征。

在北方，北伐軍仍按原定計畫進取河南，元河南王擴廓帖木兒因為遭李思齊所部進攻，由澤州撤退到了晉寧。三月，徐達軍抵汴梁，元守將左君弼降，此時是洪武元年（1368年）三月。四月，常遇春攻下洛陽，並乘勝進取潼關，李思齊退守鳳翔。朱元璋親臨汴梁，指揮進兵元都。

閏七月，徐達接連攻下衛輝、彰德、廣平。攻克臨清後，徐達命諸將“各率馬步舟師大會於臨清”，而後沿運河長驅直上，破德州、長蘆、直沽（天津），進據通州。元順帝得知，魂飛魄散，於七月二十八日逃往上都。元順帝雖已離開大都，但仍有大量的軍隊。

徐達取元大都時，馮宗异已攻下了潼關，朱元璋命馮宗异不要乘勝西進，只宜把守潼關，遏其援兵。攻下元大都後，徐達、常遇春向西進軍，攻陷秦晋。

洪武二年（1369年），明軍打到大同。二月，進兵陝西，張思道聞風而逃，元軍進入奉元路，從此改名為西安府。

常遇春、馮宗异等進克鳳翔，李思齊率部逃往臨洮。此時張思道在慶陽，諸將認為張的實力不如李，主張先攻慶陽。徐達認為不然，臨洮西通番戎，北界河湟，今以大軍壓境，李思齊假如不向西逃走，則必死無疑。於是馮宗异攻臨洮，顧時克蘭州，臨洮降。臨洮既克，旁郡自下。朱元璋傳令速取慶陽、寧夏。五月，徐達攻下平凉、延安，慶陽降而複叛，徐達派兵四面圍住慶陽，慶陽城險兵悍，久圍不下，至八月，城中無糧，開門投降。秦晋地區基本平定。洪武二年（1369年）四月，明置陝西、山西行省。

明軍攻佔元都後，南方兩廣地區仍屬於元朝管轄。廣州軍閥何真，在紅巾軍剛興起的時候，組織“義兵”鎮壓起義有功，元朝提升他為廣東道宣慰司都元帥。元至正二十三年（1363年）升任廣東行省參知政事，成為割據一方的軍閥。攻佔福建延平後，朱元璋即令廖永忠和朱亮祖等率水軍自海道攻廣東。

三月，明軍於潮州登入，何真“籍所部郡縣戶口、甲兵、錢谷”，奉錶請降。四月，廖軍至東莞受降。明軍佔領了廣東全境。

元順帝逃亡後，命擴廓帖木兒兵出雁門關，由警衛州經居庸關攻北平，徐達偵察後得知，料北平之兵完全可以防守，遂趁擴廓率師遠出、太原空虛之機，直搗其巢。

擴廓已至警衛州，聞徐達不救北平，直搗太原，匆忙間又領軍隊打回太原，前鋒萬騎與明軍相遇，傅友德、薛顯率敢死士卒數十騎沖向敵陣，敵軍稍退。此時明軍兵力遠遜於擴廓，只能智取，遂趁夜劫營，擴廓無備，跣足躍馬，僅有十八騎相從，逃出陣外，亡命甘肅，其兵四萬人歸降。

之後，北伐軍又打回上都，元順帝再次被迫向北逃亡，洪武三年（1370年）四月在應昌（內蒙古達裏諾爾西南）死去。洪武八年（1375年），擴廓帖木兒病死。洪武二十年（1387年），遼東納哈出歸降。

當時廣西地區仍在元行省平章也兒吉忍統治之下。朱元璋在平定福建後，即命湖廣行省平章楊、左丞周德興等率師自湖廣進兵廣西。洪武元年正月，楊部進抵永州，久攻不下，直到四月，才攻克了永州，進圍靜江。朱亮祖平廣東後，也帶領軍隊進入廣東，經梧州、郁林到達靜江，與楊部隊匯合聯手攻城。經兩月激戰，破靜江城，也兒吉忍被俘，南寧、梧州望風而降，平定廣西。

明洪武五年（1372年），徐達、李文忠、馮勝分三路出擊，進入沙漠，明軍數萬人陣亡，損失較大，洪武六年以後，明朝北邊以戰畧防禦為主，騰出兵力平定四川、雲南。四川明玉珍自從建立夏國後，出於保境安民的需要，不過問境外事。元至正二十六年（1366年）明玉珍死，年僅十歲的兒子明昇繼位，夏國官員相互攻訐傾軋，政治混亂不堪。洪武四年（1371年）正月，朱元璋以湯和為征西將軍，率廖永忠、楊等從湖廣出發，由瞿塘逆長江而上，直取重慶，傅友德部從秦隴陸路進攻成都。傅友德部進展順利，四月，連克階州（甘肅武都）、文州（甘肅文縣）、江油及綿州。六月，佔領了漢州。

湯和部卻費了很大氣力，先是攻打瞿塘未果，被迫屯兵在大溪口，後來在朱元璋催逼下，廖永忠選精兵抬舟翻山，再順流而下，上下夾擊，才通過瞿塘，攻入夔州。湯和率部六月二十二日到達重慶，明昇見勢而降。七月，傅友德破成都，夏丞相戴壽降。四川平定。

梁王及大理段氏分別把持雲南。洪武十四年（1381年），朱元璋命傅友德、藍玉、沐英進攻雲南，並親自製訂進軍雲南的戰略部署，從永寧出兵烏撤（雲南鎮雄縣），大軍隨之從辰、沅進入普定，分別據守關鍵地形，然後進兵曲靖，阻其關口。下曲靖後，分兵應援烏撤，大軍直搗雲南，使敵互相牽制，疲於奔命。雲南既克，再分兵大理，派人詔諭，可不戰而下。眾將得令後由東北向雲南進攻。郭英、胡海洋率五萬明軍從四川南下趨烏撤，這裡是雲貴川三省交界處，地理位置極為重要。

主將傅友德、藍玉等進攻普定。在曲靖，梁王布下十萬精兵抵擋明軍。傅友德、郭英等日夜兼程，乘濃霧趨曲靖，進至白石江邊。曲靖守將達裏麻忙將精銳部署在江邊，準備決戰。明軍假裝退兵渡江，暗中派數十人從下游渡江，繞到敵軍陣後，鳴金鼓，樹戰旗，迷惑敵軍。果然達裏麻中計，撤兵禦背後之敵，明軍趁其陣亂渡江，矢石如雨下，生擒達裏麻，元軍橫屍十餘裏，曲靖平。兵敗的消息傳到梁王耳中，他弃昆明城逃走，不久自殺。明軍出師僅百餘日就拿下昆明。

藍玉、沐英等於洪武十五年（1382年）進兵大理。

由於大理有蒼山為屏，西面又臨海，易守而難攻。段氏聞明大軍逼境，聚眾死守下關。下關十分險要，主攻的重任落在藍玉軍的肩上，他分兵成犄角之勢，一路從洱海東趨上關，一路直抵下關。夜半，藍玉派胡海洋繞到點蒼山後，在山上遍樹旗幟，天亮時，明軍軍心備受鼓舞，段氏見腹背受敵，惶恐不安。沐英一馬當先，首先渡河，山上軍士亦下山迎擊，大理軍潰散，雲南平定，段氏束手就擒。洪武十五年（1382年），於雲南設三司，並屯駐重兵，留西平侯沐英世代鎮守。

明王朝統一大業的最後一部分是東北地區。洪武四年，遼東元平章劉益降，明設遼東都司。但元將納哈出盤踞金山地區，擁眾二十萬，不時與明王朝發生武裝衝突，東北問題並未解决。傅友德、藍玉于洪武二十年（1387年）正月率兵二十萬北伐納哈出，包圍了金山地區，納哈出投降，東北平定。

朱元璋經歷了15年風雨，削平群雄，推翻了元朝；又用了20年的時間，完成了全國的統一。

節選《明朝十六帝》