腫瘤免疫療法已經在全球範圍內掀起了一波又一波的熱浪，其中，以免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑等）及細胞療法（CAR-T細胞療法等）最為熱門。

然而，現有的免疫療法多集中於“復活”T細胞殺傷腫瘤的活性，但巨噬細胞作為免疫反應的“關鍵執行者”，在癌症免疫治療中也發揮著重要的作用，並表現出廣闊的發展前景。

近期，來自美國佐治亞州亞特蘭大佐治亞州立大學的科學家，在Nature子刊中發佈了一項開創性研究。這項研究開發了一種基於巨噬細胞的新型免疫療法，可有效治療多種晚期癌症。作者提出，在放療聯合治療策略中，機體內訊號調節蛋白α（SIRPα）缺陷的巨噬細胞表現出强大的抗腫瘤活性，在自身殺傷腫瘤細胞的同時，還將啟動體內的T細胞，並為其創造了有利的“殺瘤微環境”[1]。

圖1: Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy

“SIRPα蛋白”為何有這樣的療效？

SIRPα又稱SHPS-1或SIRPΑ，它包含3個Ig樣結構域、1個跨膜區和胞質區內的4個酪氨酸殘基，形成兩個典型的免疫受體酪氨酸抑制基序（IT-IMS）。SIRPα是一種通過細胞質區域與酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2結合的跨膜蛋白，主要表達於神經元、樹突狀細胞和巨噬細胞，其胞漿區可觸發級聯反應，從而抑制巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬[2]。

而腫瘤細胞表面的CD47可與巨噬細胞表面的抑制性免疫受體——SIRPα相結合，形成CD47-SIRPα訊號複合體，該複合體能抑制巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，使腫瘤細胞逃避免疫監視，從而促進腫瘤的發展。

有學者戲稱，位於腫瘤細胞表面的CD47有如“綠茶婊”，向巨噬細胞表面的SIRPα發送“別吃了我（Don‘t eat me）”的訊號，從而瞞天過海實現免疫逃逸。囙此，破壞腫瘤細胞和巨噬細胞之間CD47-SIRPα的相互作用是一種有效的抗腫瘤策略。近年來CD47單抗、SIRPα-Fc融合蛋白以及核酸類藥物已成為抗腫瘤新藥研發的熱點。

圖2: CD47-SIRPα訊號複合體圖解[2]

靶向SIRPα治療新思路——改造巨噬細胞

多年來，針對CD47-SIRPα複合體的腫瘤免疫治療思路，多集中於開發抗體或抑制劑類藥物，即開發新的免疫檢查點抑制劑療法，也陸續開展了許多1期、2期臨床試驗，鮮少有科學家直接聚焦於巨噬細胞本身。

而近期發佈的這項最新研究，之所以稱其為“開創性研究”，在於該文作者針對CD47-SIRPα複合體的腫瘤免疫治療思路彙聚於巨噬細胞本身，通過改造巨噬細胞，實現對CD47-SIRPα複合體的根源性阻斷。

作者提出，在實體瘤的治療中，放射治療（RT）長期以來一直被認為是其治療的“中流砥柱”。在最好的情况下，放療不僅可以消除受照射部位的腫瘤，還可以誘導機體遠端效應，通過啟動機體內抗腫瘤CD8+T細胞，即CTL細胞來幫助患者清除遠端轉移灶。但遺憾的事，僅有少數患者能够幸運的引發這種遠端效應，在臨床環境中並不多見。大多數放療策略，即使與PD-1/PD-L1抑制劑聯用，也無法誘導機體產生足够强的免疫應答，來消滅遠端轉移的腫瘤細胞，尤其是在腫瘤體積大、免疫原性差和/或具有極强的抑制性免疫微環境時。

囙此，為了改善現有的治療窘境，我們急需進一步瞭解腫瘤細胞如何抵抗放療的機制，同時開發增强放療誘導的免疫應答創新療法。

SIRPα缺陷的巨噬細胞免疫療法，抗癌療效好且副作用小

有研究發現，當SIRPα缺陷的巨噬細胞被某些促炎細胞因數或TLR激動劑啟動時，無論腫瘤細胞表面的CD47表達如何，它們都顯示出快速吞噬腫瘤細胞的强大能力。

在該研究中，研究人員首先構建體內結腸癌模型（MC38），隨後用基於SIRPα缺陷的巨噬細胞療法來治療癌症，驗證該細胞療法的治療效果。研究發現，局部放化療治癒了患有晚期腫瘤的SIRPα缺陷小鼠的結直腸癌；而且接受治療的患癌小鼠，並無明顯不良反應；還表現出與健康小鼠相似的正常壽命（約18個月），且研究發現，小鼠體內的免疫微環境呈現為巨噬細胞、NK細胞、CTL細胞、中性粒細胞高度浸潤的“殺瘤微生態”。

囙此，作者認為，該結果說明通過SIRPα缺陷基因的治療，巨噬細胞可通過引發炎症和啟動腫瘤特异性T細胞，啟動針對癌症的强大免疫反應，並可最大限度的降低對健康細胞的不利影響。

另外，為了確定經治療後的SIRPα缺陷小鼠體內是否存在長期抗腫瘤免疫是，研究人員對“癌症康復”的SIRPα缺陷小鼠進行了腫瘤再移植試驗，即將MC38細胞（小鼠結腸癌細胞）重新接種到小鼠體內。令人驚喜的是，癌細胞並未在小鼠體內增殖擴散。說明這種基於巨噬細胞的新型免疫療法，不僅可以短期治療癌症，還可以讓小鼠獲得長期的抗腫瘤免疫能力。

圖3: SIRPα缺陷小鼠表現出RT誘導的遠隔效應和持久的抗腫瘤免疫

簡而言之，該研究發現，SIRPα是放療後機體內腫瘤微環境免疫改變的“操盤手”，針對SIRPα缺陷的免疫治療，與放化療相結合，或可成為一種泛癌治療策略，作者認為：“這種療法，在未來可成為指引人類對抗所有癌症的燈塔！”

靶向CD47-SIRPα腫瘤免疫療法未來可期

實際上，現時已經開發出許多能够特异性阻斷癌症CD47-SIRPα訊號的抑制劑，包括抗CD47單克隆抗躰、重組融合蛋白、雙特异性抗體等。對於CD47-SIRPα阻斷劑研究較為深入的包括Hu5F9-G4（Forty-Seven）、CC-90002（Celgene）、TTI-621（Trillium）、ALX148（Alexo Therapeutics）、SRF231（Surface Oncology）、SHR-1603（恒瑞）和IBI188（Innovent Biologics）等。

值得關注的是，2020年美國血液學會（ASH）大會公佈了CD47抗體Magrolimab（Hu5F9-G4）聯合化療藥阿紮胞苷（AZA）治療骨髓增生异常綜合征（MDS）與急性骨髓性白血病（AML）的最新臨床進展。結果顯示，Magrolimab+AZA聯合治療在該適應症上展現了永續的療效。對於高危MDS患者（平均隨訪時間為6.4個月），其客觀緩解率（ORR）為92%（22/24），完全緩解率（CR）為50%（12/24）；對於不適合化療、未經治療的AML患者（平均隨訪8.8個月），ORR為64%（14/22），CR為41%（9/22）；可以說，這是結果是令人振奮的。

然而，CD47-SIRPα通路相關藥物開發，還涉及許多問題，如聯合用藥。有學者認為，如何將其協同作用的療效發揮至最高，將不良反應降至最低，如何研發出同時具有兩者療效的藥物品種，如何設計出最佳給藥管道是接下來需要研究的重點[3]。

參考資料：

1. Bian，Z.，et al.，Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy. Nat Commun，2021. 12（1）：p. 3229.

2. Barclay，A.N. and T.K. Van den Berg，The interaction between signal regulatory protein alpha（SIRPα）and CD47: structure，function，and therapeutic target. Annu Rev Immunol，2014. 32: p. 25-50.

3.楊琴and劉曉波，CD47-SIRPα阻斷劑在實體癌和血液癌中的研究現狀.動物醫學進展，2020. v.41；No.320（02）：p. 108-112.