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肝癌是世界上最常見的癌症類型之一，根據世界衛生組織的統計，中國肝癌的發病人數和死亡人數都接近全球的一半。由於肝癌早期症狀不明顯且進展迅速，約80%的患者在確診時就已經失去手術切除的機會。現時對晚期肝癌的一線療法包括索拉非尼（sorafenib），侖伐替尼（lenvatinib），以及PD-L1抑制劑Tecentriq與VEGF抗體Avastin構成的組合療法，然而仍然有相當一部分患者對這些療法沒有應答。

日前，由中國與荷蘭科學家組成的聯合團隊在《自然》雜誌上發表的一項研究顯示，在對侖伐替尼無效的中晚期肝癌患者中，將EGFR抑制劑吉非替尼（gefitinib）與侖伐替尼聯用，能够打破腫瘤的耐藥性，有效抑制肝癌進展。研究人員指出，由於52.6%的肝細胞癌高度表達EGFR，囙此這一新治療組合有望為廣泛肝癌患者造福。

侖伐替尼是一種口服多激酶抑制劑，能够抑制血管內皮生長因數受體（VEGFR），成纖維細胞生長因數受體（FGFR）等多種激酶。在臨床試驗中，侖伐替尼治療肝細胞癌的總緩解率只有24.1%，囙此開發能够改善臨床效益的組合療法成為當務之急。

在這篇論文中，研究人員使用基於CRISPR-Cas9的高通量篩選科技來尋找和侖伐替尼產生協同作用的激酶靶點。基於CRISPR的高通量篩選科技能够在癌細胞系中特异性地敲除單個激酶基因，如果敲除這個基因導致細胞對侖伐替尼的敏感性增强，那麼在接受侖伐替尼處理之後，攜帶相關基因的癌細胞的比例就會下降。

▲基於CRISPR-Cas9的高通量篩選科技操作流程（圖片來源：參考資料[1]）

實驗結果發現，將EGFR從細胞中敲除會顯著增加腫瘤細胞對侖伐替尼的敏感性。基於這一發現，研究人員在兩種肝癌模型中檢驗了EGFR抑制劑吉非替尼和侖伐替尼聯用的效果。實驗結果顯示，兩者聯用顯著縮小了高度表達EGFR的腫瘤的體積。

▲吉非替尼和侖伐替尼聯用在兩種不同動物模型中顯著縮小腫瘤體積（圖片來源：參考資料[1]）

為什麼抑制EGFR能够提高肝細胞癌對侖伐替尼的敏感性呢？進一步研究發現，肝癌細胞在接受侖伐替尼處理後會啟動EGFR–PAK2–ERK5訊號級聯通路。PAK2能够啟動FGFR的下游靶點MEK1/2，讓癌細胞繞過侖伐替尼對FGFR的抑制。而吉非替尼通過抑制EGFR，阻斷了這一迴響訊號通路的啟動，從而提高了癌細胞對侖伐替尼的敏感性。

▲FGFR和EGFR訊號通路之間的相互作用（圖片來源：參考資料[1]）

那麼，這一療法在臨床試驗中的效果如何？研究人員在12名已經接受過侖伐替尼治療，並且產生耐藥性的晚期肝癌患者中評估了這一組合療法的效果。試驗結果顯示，在接受4-8周組合療法治療後，12名患者中4名患者獲得確認的部分緩解，4名患者疾病穩定。其中一名應答出色的患者在接受聯合治療4周後，腫瘤負擔降低76.5%。研究人員正在擴展這一臨床試驗入組的患者人數，力求在更多的患者身上驗證這一結果。

▲吉非替尼和侖伐替尼聯用的初步臨床試驗結果（圖片來源：參考資料[1]）

近年來，免疫療法在治療肝細胞癌方面也獲得了突破，PD-L1抑制劑Tecentriq與VEGF抗體Avastin構成的組合療法在3期臨床試驗中，與索拉非尼相比，作為一線療法顯著改善了晚期肝細胞癌患者的總生存期。基於免疫療法的組合療法正在成為肝細胞癌治療的一個重要研發方向。

值得一提的是，在具備免疫反應的小鼠模型中，吉非替尼和侖伐替尼聯用，還導致CD8陽性T細胞和自然殺傷細胞對腫瘤的浸潤新增，而且具有免疫抑制能力的腫瘤相關巨噬細胞的數目减少。這意味著這一組合療法有可能重塑腫瘤微環境，從而改善其它組合療法的治療效果。

我們期待隨著對肝癌發生和發展機制的進一步深入瞭解，研究人員能够開發出更多更好的組合療法，為患者造福。

參考資料：

[2] Smart combination therapy for liver cancer tackles drug resistance. Retrieved July 25，2021，fromhttps://medicalxpress.com/news/2021-07-smart-combination-therapy-liver-cancer.html

注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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