北京时間2021年6月28日晚23時，Nature Metabolism線上發表了關於醋酸通過增强SESAME複合體與乙醯轉移酶複合體SAS之間的相互作用，破壞端粒异染色質結構從而加速細胞衰老的研究。

湖北大學省部共建生物催化與酶工程國家重點實驗室李珊珊教授為該論文通訊作者，博士研究生陳晚蘋和餘希嵐教授為共同第一作者。

乙醯輔酶A是重要的碳代謝中間產物，通過連接分解代謝、合成代謝以及能量生成來維持細胞生長、增殖、自噬、海馬記憶等生物學過程。作為乙醯基團的供體，乙醯輔酶A可通過組蛋白乙醯化來調控染色體結構和基因表達。在快速增殖的細胞裏，乙醯輔酶A主要來源於葡萄糖代謝；然而，在代謝壓力情况下，細胞可利用醋酸作為替代碳源由乙醯輔酶A合成酶ACSS2生成乙醯輔酶A。由於可以作為錶觀調控因數和碳源，醋酸引起了科研工作者的極大興趣。

在誘導幹細胞重程式設計中，醋酸會被積累到一定濃度並且可以延緩細胞分化。在釀酒酵母的發酵過程中會積累高濃度的醋酸，加快細胞的衰老，縮短細胞壽命。最初，人們認為醋酸促進細胞衰老是由於降低了pH。然而，其它酸比如鹽酸、檸檬酸等缺乏此效果，說明醋酸調控細胞衰老不僅僅是其酸性作用。

細胞的壽命與錶觀遺傳修飾有著密切的關係，比如組蛋白H4K16乙醯化（H4K16ac）。H4K16ac由SAS複合物（Sas2/Sas4/Sas5）催化，由SIR複合物（Sir2/Sir3/Sir4）去乙醯化。SAS複合物催化的H4K16ac位於异染色質和常染色質的邊界區域，充當邊界因數封锁SIR複合物從端粒异染色質區域向常染色質區域擴散，進而維持端粒結構的完整性和延緩細胞衰老。在本研究中，李珊珊/餘希嵐團隊首次發現醋酸通過增强SESAME複合體與乙醯轉移酶複合體SAS之間的相互作用，特异性地促進端粒附近區域組蛋白H4K16乙醯化（H4K16ac）的水准，破壞端粒异染色質結構從而加速細胞衰老的分子機制。

SESAME複合體是李珊珊教授於2015年純化、鑒定並命名的一種由糖代謝酶組成的蛋白酶複合體。該複合物以丙酮酸激酶為催化亞基，通過磷酸化組蛋白H3T11來調控基因表達和增强細胞抵抗氧化壓力的能力。今年1月份，該研究團隊在Nature子刊Nature Communications上報導SESAME複合物中的丙酮酸激酶Pyk1可通過催化端粒組蛋白H3T11磷酸化，維持端粒的异染色質結構。在本項研究中，李珊珊教授研究團隊以SESAME複合物中的Acs2亞基為主要研究對象，首次發現SESAME複合體可以與催化H4K16乙醯化的SAS複合體相互作用。

通過相互作用，SESAME複合物通過給SAS複合物提供高濃度的局部乙醯輔酶A，特异性地促進H4K16乙醯化。同時，SESAME複合物可以穩定SAS複合物的結構完整性（圖1），進一步增強端粒附近組蛋白H4K16ac。增强的H4K16ac可招募溴區結構域蛋白Bdf1在端粒附近區域的結合，從而封锁SIR複合物從异染色質向常染色質區域擴散，維持端粒异染色質結構的完整性。

圖1.SESAME複合物通過與SAS複合物相互作用，維持SAS複合物的結構，促進H4K16乙醯化。圖片引用自Chen et al.，Nat Metab 2021.

在有醋酸存在的情况下，SESAME複合物的作用便發生了變化。醋酸可特异性地增强SESAME複合體和SAS複合體之間的相互作用，從而特异性新增端粒附近的H4K16ac，促使更多的Bdf1蛋白結合，導致SIR複合物從端粒區域滑落和端粒异染色質結構的破壞，進而加速細胞衰老（圖2）。該研究發現了醋酸促進細胞衰老的一種新的錶觀遺傳調控機制。

圖2.醋酸通過增强SESAME和SAS複合物的相互作用，破壞端粒异染色質沉默和加速細胞衰老。圖片引用自Chen et al.，Nat Metab 2021.

該研究團隊吳銀盛博士研究生進一步在血管內皮細胞裏也發現醋酸不僅可加快血管內皮細胞的衰老（圖3），而且醋酸加速細胞衰老的機制在內皮細胞裏高度保守。Acs2、Sas2的同源蛋白ACSS2和hMOF也有相互作用，共同介導醋酸對H4K16ac、端粒長度和細胞衰老的影響。過表達Sir2同源基因SIRT1可回復醋酸對衰老的影響。

圖3.醋酸加速血管內皮細胞衰老。圖片引用自Chen et al.，Nat Metab 2021.

“我們圍繞SESAME複合物的非代謝功能展開工作，將細胞代謝、錶觀遺傳修飾和端粒沉默直接聯系起來，揭示了醋酸調控細胞衰老的一種新的表觀遺傳學機制，為代謝調控衰老提供了新的研究思路，為代謝干預衰老提供了重要的理論依據。”李珊珊教授評論道。

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